Erros Inatos do Metabolismo

Erros Inatos do Metabolismo

• Abetalipoproteinemia ligada ao gene MTTP
• Acidemia Glutárica ligada ao gene GCDH ●
• Acidemia Isovalérica ligada ao gene IVD ●
• Acidemia Propiônica ligada ao gene PCCA, PCCB ●
• Acidúria Alfa-Metilacetoacética ligada ao gene ACAT1 ●
• Acidúria Argininosuccínica ligada ao gene ASL ●
• Acidúria Metilmalônica ligada ao gene CD320 ●
• Acidúria Metilmalônica ligada ao gene MMAA ●
• Acidúria Metilmalônica ligada ao gene MMAB ●
• Acidúria Metilmalônica ligada ao gene MUT ●
• Acidúria Metilmalônica e Homocistinúria ligada ao gene ABCD4 ●
• Acidúria Metilmalônica e Homocistinúria ligada ao gene LMBRD1 ●
• Acidúria Metilmalônica e Homocistinúria ligada ao gene MMACHC ●
• Acidúria Metilmalônica e Homocistinúria ligada ao gene MMADHC ●
• Acrodermatite Enteropática (Deficiência de Zinco) ligada ao gene SLC39A4
• Adrenoleucodistrofia ligada ao gene ABCD1
• Argininemia ligada ao gene ARG1 ●
• Cistinose Nefropática ligada ao gene CTNS
• Cistinúria ligada ao gene SLC7A9
• Citrulinemia ligada ao gene ASS1 ●
• Citrulinemia ligada ao gene SLC25A13 ●
• Defeito de Síntese de Ácidos Biliares ligado ao gene AKR1D1
• Defeito de Síntese de Ácidos Biliares ligado ao gene AMACR
• Defeito de Síntese de Ácidos Biliares ligado ao gene CYP7A1
• Defeito de Síntese de Ácidos Biliares ligado ao gene CYP7B1
• Defeito de Síntese de Ácidos Biliares ligado ao gene HSD3B7
• Defeito de Síntese de Ácidos Biliares ligado ao gene SLC27A5
• Deficiência de 3-Hidroxi-3-Metilglutaril-CoA Liase ligada ao gene HMGCL ●
• Deficiência de 3-Hidroxi-3-Metilglutaril-CoA Sintetase 2 ligada ao gene HMGCS2 ●
• Deficiência de 3-Hidroxiacil-CoA Desidrogenase ligada ao gene HADH
• Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Média ligada ao gene ACADM ●
• Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase de Cadeia Muito Longa ligada ao gene ACADVL ●
• Deficiência de Biotinidase ligada ao gene BTD ● ●
• Deficiência de Carbamil Fosfato Sintetase I ligada ao gene CPS1 ●
• Deficiência de Carnitina Palmitoiltransferase I ligada ao gene CPT1A
• Deficiência de Carnitina Palmitoiltransferase II ligada ao gene CPT2 ●
• Deficiência de Carnitina Sistêmica Primária ligada ao gene SLC22A5 ●
• Deficiência de Carnitina-Acilcarnitina Translocase ligada ao gene SLC25A20 ●
• Deficiência de Cofator de Molibdênio ligada ao gene MOCS1
• Deficiência de Corticosterona Metiloxidase ligada ao gene CYP11B2
• Deficiência de Diidrolipoamida Desidrogenase ligada ao gene DLD
• Deficiência de Epimerase Galactose ligada ao gene GALE
• Deficiência de Fosfoglicerato Desidrogenase ligada ao gene PHGDH ●
• Deficiência de Fosfoserina Aminotransferase ligada ao gene PSAT1 ●
• Deficiência de Fosfoserina Fosfatase ligada ao gene PSPH ●
• Deficiência de Frutose-1,6-Bisfosfatase ligada ao gene FBP1
• Deficiência de Galactoquinase ligada ao gene GALK1
• Deficiência de GLUT1 ligada ao gene SLC2A1
• Deficiência de Holocarboxilase Sintetase ligada ao gene HLCS ●
• Deficiência de Lipase Ácida Lisossomal ligada ao gene LIPA
• Deficiência de N-Acetilglutamato Sintetase ligada ao gene NAGS
• Deficiência de Ornitina Transcarbamylase ligada ao gene OTC ●
• Deficiência de Piridoxamina 5-Primo-Fosfato Oxidase ligada ao gene PNPO
• Deficiência de Proteína Mitocondrial Trifuncional ligada ao gene HADHA ●
• Deficiência de Proteína Mitocondrial Trifuncional ligada ao gene HADHB ●
• Deficiência de Purina Nucleosídeo Fosforilase ligada ao gene PNP
• Deficiência de Quinase Desidrogenase de Aminoácidos de Cadeia Ramificada ligada ao gene BCKDK
• Deficiência de Succinil-CoA-3-Oxoácido-CoA Transferase ligada ao gene OXCT1
• Deficiência de Sucrase-Isomaltase ligada ao gene SI
• Deficiência de Tirosina Hidroxilase ligada ao gene TH
• Deficiência de Transcobalamina II ligada ao gene TCN2
• Deficiência de Transportador 1 de Monocarboxilato ligada ao gene SLC16A1
• Deficiência de Transporte de Folato Cerebral ligada ao gene FOLR1
• Deficiência de Vitamina E ligada ao gene TTPA
• Deficiência Múltipla de Acil-CoA Desidrogenase ligada ao gene ETFA ●
• Deficiência Múltipla de Acil-CoA Desidrogenase ligada ao gene ETFB ●
• Deficiência Múltipla de Acil-CoA Desidrogenase ligada ao gene ETFDH ●
• Distonia Dopa-Responsiva ligada ao gene SPR
• Distúrbio Congênito de Glicosilação Tipo Ib ligado ao gene MPI
• Distúrbio Congênito da Glicosilação Tipo It ligado ao gene PGM1
• Distúrbio Congênito da Glicosilação Tipo Iz ligado ao gene CAD
• Doença de Gaucher ligada ao gene GBA
• Doença de Menkes ligada ao gene ATP7A
• Doença de Wilson ligada ao gene ATP7B
• Doença do Xarope de Bordo (Leucinose) ligada ao gene BCKDHA ●
• Doença do Xarope de Bordo (Leucinose) ligada ao gene BCKDHB ●
• Doença do Xarope de Bordo (Leucinose) ligada ao gene DBT ●
• Encefalopatia Etilmalônica ligada ao gene ETHE1
• Epilepsia Responsiva a Piridoxina ligada ao gene ALDH7A1
• Epilepsia Responsiva a Piridoxina ligada ao gene PROSC
• Fenilcetonúria ligada ao gene PAH ● ●
• Galactosemia ligada ao gene GALT ●
• Glicogenose Tipo 0A ligada ao gene GYS2
• Glicogenose Tipo IA ligada ao gene G6PC
• Glicogenose Tipo IB/IC ligada ao gene SLC37A4
• Glicogenose Tipo III ligada ao gene AGL
• Glicogenose Tipo IV ligada ao gene GBE1
• Glicogenose Tipo VI ligada ao gene PYGL
• Glicogenose Tipo IXA1 ligada ao gene PHKA2
• Glicogenose Tipo IXB ligada ao gene PHKB
• Glicogenose Tipo XI – Fanconi-Bickel ligada ao gene SLC2A2
• Hipercolanemia Familial ligada ao gene BAAT
• Hiperfenilalaninemia por Deficiência de BH4 ligada ao gene PCBD1
• Hiperfenilalaninemia por Deficiência de BH4 ligada ao gene PTS
• Hiperfenilalaninemia por Deficiência de BH4 ligada ao gene QDPR
• Hiperfenilalaninemia por Deficiência de BH4 ligada ao gene GCH1
• Hiperfenilalaninemia, Distonia e Deficiência Intelectual ligadas ao gene DNAJC12
• Hipofosfatsia ligada ao gene ALPL
• Hipomagnesemia ligada ao gene CLDN16
• Hipomagnesemia ligada ao gene CLDN19
• Hipomagnesemia ligada ao gene CNNM2
• Hipomagnesemia ligada ao gene TRPM6
• Homocistinúria ligada ao gene CBS ●
• Homocistinúria ligada ao gene MTHFR ●
• Homocistinúria-Anemia Megaloblástica ligada ao gene MTR ●
• Homocistinúria-Anemia Megaloblástica ligada ao gene MTRR ●
• Intolerância a Proteína Lisinúrica ligada ao gene SLC7A7
• Intolerância Hereditária a Frutose ligada ao gene ALDOB
• Leucodistrofia Metacromática ligada ao gene ARSA
• Lipofuscinose Ceróide Tipo 2 (CLN2) ligada ao gene TPP1
• Malabsorção de Glicose e Galactose ligada ao gene SLC5A1
• Malabsorção Hereditária de Folato ligada ao gene SLC46A1
• Mucopolissacaridose Tipo II ligada ao gene IDS
• Mucopolissacaridose Tipo IIIA ligada ao gene SGSH
• Mucopolissacaridose Tipo IIIB ligada ao gene NAGLU
• Mucopolissacaridose Tipo IVA ligada ao gene GALNS
• Mucopolissacaridose Tipo VI ligada ao gene ARSB
• Mucopolissacaridose Tipo VII ligada ao gene GUSB
• Síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere ligada ao gene SLC52A2
• Síndrome de Brown-Vialetto-Van Laere ligada ao gene SLC52A3
• Síndrome de Deficiência de Creatina Cerebral ligada ao gene GAMT
• Síndrome de Deficiência de Creatina Cerebral ligada ao gene GATM
• Síndrome de Disfunção do Metabolismo de Tiamina ligada ao gene SLC19A3
• Síndrome de Disfunção do Metabolismo de Tiamina ligada ao gene SLC25A19
• Síndrome de Disfunção do Metabolismo de Tiamina ligada ao gene TPK1
• Síndrome de Hiperornitinemia-Hiperamonemia-Homocitrulinúria ligada ao gene SLC25A15
• Síndrome de Hurler e/ou Scheie ligada ao gene IDUA
• Síndrome de Segawa ligada ao gene TH
• Tirosinemia ligada ao gene FAH ●
• Tirosinemia ligada ao gene HPD ●
• Tirosinemia ligada ao gene TAT ●
• Xantomatose Cérebro-tendínea ligada ao gene CYP27A1

Antonette Souto El Husny^I; Milena Coelho Fernandes-Caldato.  Erros inatos do metabolismo: revisão de literatura  Rev. Para. Med. v.20 n.2 Belém jun. 2006

   TEXTO ORIGINAL AQUI

INTRODUÇÃO

Os erros inatos do metabolismo (EIM) são distúrbios de natureza genética que geralmente correspondem a um defeito enzimático capaz de acarretar a interrupção de uma via metabólica.^1,2,3,4 Ocasionam, portanto, alguma falha de síntese, degradação, armazenamento ou transporte de moléculas no organismo.

Tais erros do metabolismo são considerados a causa das Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) em que a ausência de um produto esperado, acúmulo de substrato da etapa anterior a interrompida ou o surgimento de uma rota metabólica alternativa podem levar ao comprometimento dos processos celulares.^1,3

Esse grupo de doenças representa cerca de 10% de todas as doenças genéticas.^1,3 E ainda hoje, são tidos por muitos profissionais como casos extremamente raros de se deparar durante a prática clínica sendo, muitas vezes, a última hipótese diagnóstica.^5,6,7

Em grande parte, são doenças que afetam todo o organismo e podem se manifestar em qualquer faixa etária, fazendo com que médicos de diferentes especialidades devam atentar aos sinais e sintomas de um erro metabólico em qualquer paciente que, porventura, possa ser encaminhado aos seus cuidados.^1,5

A incidência isolada de cada uma das doenças metabólicas é pequena, até porque tratam-se de doenças que, em geral, têm herança autossômica recessiva. No entanto, se forem contabilizados os dados dos cerca de 500 distúrbios conhecidos,^1,3,8 a freqüência se torna mais expressiva, de aproximadamente 1/5000 nascidos vivos.^3,5,6Deve ser considerado que os números baixos podem representar, não só a raridade dos distúrbios, como, também, a subestimação de seu diagnóstico.

No Brasil, estima-se a prevalência isolada de algumas doenças, como da fenilcetonúria, variando entre 1:12000 e 1:15000, da Doença da Urina de Xarope de Bordo com prevalência de 1:43000 e da Deficiência de Biotinidase com 1:125000 recém nascidos vivos.^5,9,10

HISTÓRIA

Os estudos sobre os EIM iniciaram-se na primeira década do século XX quando Archibald Garrod descreveu a alcaptonúria. Em seu clássico artigo eram destacados os aspectos genéticos da doença que foi uma das primeiras alterações para a qual a herança mendeliana recessiva foi proposta. Ao tratar da “individualidade química, estava dando início à genética bioquímica.^3,11

A Garrod deve-se o termo consagrado “Erros Inatos do Metabolismo-, título de seu livro, publicado em 1909, no qual descrevia além da alcaptonúria, outras doenças metabólicas como o albinismo, porfiria e pentosúria.³

É válido ressaltar que a relação entre os aspectos bioquímicos e genéticos puderam ser melhor esclarecidos apenas em 1941, quando Beadle et al. propuseram a hipótese “um gene - uma enzima”, considerando que todos os processos bioquímicos do organismo ocorrem sob controle gênico e, portanto, mutações gênicas levariam a rotas bioquímicas deficientes.³

Desde a segunda edição do livro Erros Inatos do Metabolismo, em 1923, quando se incluíam no grupo apenas seis doenças metabólicas hereditárias, até o ano de 1950, o avanço no conhecimento sobre estes distúrbios foi lento. A situação se transformou a partir dessa década com o desenvolvimento de novas técnicas laboratoriais, como a cromatografia e eletroforese de proteínas. Além disso, a tecnologia do DNA possibilitou a detecção das causas moleculares dos erros inatos.²

Nos dias atuais, admite-se a existência de mais de 500 doenças metabólicas hereditárias, às quais se juntam novas descobertas, progressivamente.

CLASSIFICAÇÃO

Tratando-se de alterações metabólicas bastante distintas, os Erros Inatos do Metabolismo possuem diversas classificações. No entanto, é conveniente descrever aquela estabelecida por Saudubray e Charpentier (1995)¹ por se apresentar mais didática e de maior aplicação clínica.

De acordo com essa classificação, os EIM dividem-se em duas categorias: a Categoria 1, engloba as alterações que afetam um único sistema orgânico ou apenas um órgão, como o sistema imunológico e os fatores de coagulação ou túbulos renais e eritrócitos; a Categoria 2, abrange um grupo de doenças cujo defeito bioquímico compromete uma via metabólica comum a diversos órgãos, como as doenças lisossomais, ou restrito a um órgão apenas, porém com manifestações humorais e sistêmicas, como a hiperamonemia nos defeitos do ciclo da uréia.

Dessa forma, as doenças da Categoria 2 apresentam enorme diversidade clínica e acarretam grande dificuldade diagnóstica, diferenciando-se, ainda, neste aspecto das doenças da Categoria 1 nas quais os sintomas são uniformes e, portanto, o diagnóstico é facilitado.

Respeitando a grande variabilidade de alterações da Categoria 2, as doenças metabólicas hereditárias que a compõem são divididas em três diferentes grupos conforme suas características fisiopatológicas e fenótipo clínico:^3,5,6,12

Grupo I: Distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas;

Grupo II: Erros inatos do metabolismo intermediário que culminam em intoxicação aguda ou crônica;

Grupo III: Deficiência na produção ou utilização de energia.

Entre os distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas estão as doenças lisossomiais, que são as mucopolissacaridoses e as esfingolipidoses, assim como as doenças peroxissomiais.^5,6

Os distúrbios do grupo I apresentam sintomas permanentes que tendem a acentuar com o passar do tempo, como facies grosseira, dismorfias, visceromegalias, neurodegeneração, entre outros, respeitando a localização do acúmulo.^2,5,6

As doenças metabólicas enquadradas no grupo II compreendem as aminoacidopatias, os defeitos dos ácidos orgânicos e do ciclo da uréia e as intolerâncias aos açúcares. Caracterizam-se por apresentarem intervalos livres de sintomas e relação evidente com o aporte alimentar. As manifestações levam, de maneira geral, à intoxicação aguda e recorrente ou crônica e progressiva.^3,6,2

O grupo III inclui doenças cuja clínica é decorrente de alterações de produção e consumo energéticos. Em sua maioria, são provenientes de distúrbios do fígado, miocárdio, músculo e cérebro. Manifestam-se, comumente, através de hipoglicemia, hipotonia generalizada, miopatia, insuficiência cardíaca, retardo de crescimento e até morte súbita, entre outros sintomas. Exemplos desse grupo são as glicogenoses, hiperlacticemias congênitas, doenças mitocondriais da cadeia respiratória e defeitos na oxidação de ácidos graxos.^3,5,6

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

As crianças portadoras de muitos EIM, como aqueles de manifestação aguda, parecem perfeitamente normais ao nascimento. Em geral, os sintomas aparecem quando há alteração, por fatores exógenos, do equilíbrio bioquímico mantido até o momento pela criança.^7,13

O diagnóstico clínico correto das DMH é dificultado pelo enorme número de doenças de grande complexidade, pela variedade de sintomas clínicos, além de serem consideradas, extremamente, raras pela maioria dos profissionais.^3,5,6,7,3

Soma-se a tais dificuldades, uma apresentação clínica bastante inespecífica, incluindo letargia, recusa alimentar, icterícia, vômitos, diarréia, visceromegalia, retardo de crescimento, convulsões e coma. Sintomas que sugerem causas bem mais freqüentes, a exemplo das infecciosas, as quais dificultam ainda mais o diagnóstico quando associadas.^3,5,6,7

Entretanto, existem alguns critérios e sinais que sem outra causa definida levam a pensar em uma Doença Metabólica Hereditária, quais sejam:^7,8

• Hipotonia, hipoglicemia, irritabilidade, acidose, distúrbio hidroeletrolítico, entre outros já citados;

• Crianças que, em associação aos citados acima, apresentem odores peculiares ou dismorfias;

Perda de habilidades adquiridas anteriormente;

História de recorrência familiar ou consangüinidade entre os pais.

A clínica que alia a história da doença e um bom exame físico contribui, imensamente, para um diagnóstico preciso através da identificação de sinais característicos de cada grupo de erros inatos do metabolismo. É capaz de conduzir para a realização de exames laboratoriais confirmatórios mais adequados, para a terapêutica precoce, quando esta já se encontra desenvolvida, assim como para o importante aconselhamento genético.^2,3,5,8

Embora grande parte das DMH se apresentem logo nos primeiros dias de vida, não se pode desconsiderar as doenças do metabolismo que se manifestam na idade adulta, seja pelos sinais que passam despercebidos durante a infância ou mesmo pelo curso natural da doença.^3,5,6

A intolerância à frutose detectada no adulto representa um bom exemplo. Foi descrita em paciente que desenvolveu aversão a doces durante a infância e, sem diagnóstico, permaneceu sem sintomas por longo período, até a infusão de uma solução contendo frutose na ocasião de uma cirurgia, quando evoluiu com grave crise metabólica.⁴

Entre as DMH de manifestação em adultos estão as doenças cujo diagnóstico é realizado na infância e, desde que acompanhado de tratamento adequado, os pacientes atingem a idade adulta apenas com algumas complicações.³

A fenilcetonúria, por exemplo, tratada com dieta pobre em fenilalanina é importante mesmo na vida adulta no que se refere aos benefícios sobre as funções neuropsicológicas do paciente³ e, também, à saúde fetal durante a gravidez de mulheres com hiperfenilalaninemia⁵. A manutenção da dieta pela mãe diminui a incidência no feto de retardo mental, microcefalia, defeitos congênitos do coração e retardo de crescimento intra-uterino.¹⁶

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Diagnosticar, rapidamente, é essencial para impedir o agravamento e a irreversibilidade dos sintomas, podendo representar a vida do paciente em alguns casos.^7,6

Nesse contexto, vale destacar o papel fundamental da triagem neonatal que possibilitou grande avanço no conhecimento e tratamento de DHM a partir de sua detecção em fase pré-clínica, prevenindo o dano neurológico ou mesmo a morte que essas patologias podem ocasionar.^9,7

A análise clínica abrangente encaminhará aos exames laboratoriais adequados que podem começar com simples testes de urina. Esses testes não são suficientes para o diagnóstico, porém, direcionam a suspeita para determinados tipos de EIM e devem ser acompanhados de análises sangüíneas que incluam hemograma, gasometria venosa, sódio, potássio, cloro, lactato, glicemia em jejum, amônia, transaminases hepáticas, colesterol, triglicerídeos, piruvato, cálcio, fósforo, uréia, creatinina e ácido úrico.^3,5,8

A cromatografia de açúcares e de aminoácidos na urina e no sangue faz parte dos testes iniciais. A simples observação da amostra e a percepção de odores peculiares podem auxiliar muito.^5,8

A partir dos testes já citados e da suspeita clínica, pode-se chegar bem próximo do diagnóstico correto. No entanto, só será definitivo após a determinação da atividade enzimática ou a identificação do defeito molecular que são exames bem mais especializados e nem sempre disponíveis.^3,5,8

Portanto, juntar dados clínicos com o resultado de testes indiretos, como a dosagem sangüínea de substância acumulada, identificação de metabólitos na urina e visualização de estruturas anormais em materiais de biópsia é uma saída para o início de um tratamento eficaz.³

Ainda nos casos de evolução dramática, é importante coletar material de análise antes do óbito para fins diagnósticos e para o posterior aconselhamento genético da família.⁸

TRATAMENTO

A terapêutica adequada das DMH depende muito do erro inato do metabolismo responsável pela doença e da substância acumulada que está levando ao desequilíbrio bioquímico.^5,18

Os procedimentos de emergência incluem a coleta de material para análise laboratorial como já descrito; o tratamento do desequilíbrio metabólico a exemplo da desidratação, acidose, hipoglicemia e distúrbio eletrolítico; a remoção de metabólitos tóxicos seja por transfusão sangüínea ou estimulando a excreção; a suspensão da ingesta de proteínas e carboidratos por cerca de 24 horas, mantendo nutrição parenteral, e, quando possível, a suplementação com co-fatores que podem aumentar a atividade da enzima residual.^5,7

Com a manifestação aguda controlada, segue-se para o controle permanente. Este pode relacionar-se diretamente com a dieta. O tratamento através da dieta, comumente, está direcionado para a redução de substrato acumulado, para a suplementação de um produto, para a estimulação do bloqueio metabólico com co-fatores ou precursores enzimáticos, ou ainda para a desintoxicação por metabólitos.^5,18

Outros procedimentos são utilizados em doenças específicas com relativo sucesso, como o transplante de medula óssea para alguns tipos de mucopolissacaridoses, atenuando os sintomas de forma significativa. A terapia de reposição enzimática já vem se tornando realidade eficaz para algumas doenças de depósito lisossômico, como a doença de Gaucher, a doença de Fabry e a mucopolissacaridose I, e, somada à terapia gênica, representa grande esperança para que se altere, radicalmente, o prognóstico de muitos pacientes portadores de Doenças Metabólicas Hereditárias.^5,8

CONCLUSÃO

Considerando a complexidade e a enorme quantidade de informações acerca das DMH, este artigo de revisão apenas introduz o tema para que o olhar sobre este grupo de doenças, se torne mais amplo, o que é de fundamental importância para a suspeita clínica e o diagnóstico precoce.

Os Erros Inatos do Metabolismo são clássicos distúrbios genéticos, portanto, é necessário conhecê-los para o indispensável aconselhamento familiar que compreenda, principalmente, o prognóstico do paciente e o risco de recorrência da doença.

REFERÊNCIAS

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 Endereço para correspondência: 
Antonette Souto El Husny 
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1 - O que é a síndrome metabólica?

Desde o início do século passado alguns pesquisadores observaram haver uma associação entre alguns fatores de risco para a doença cardiovascular (DCV) e diabetes. Em 1923, Kylyn observou que muitos pacientes apresentavam uma associação entre hipertensão, hiperuricemia e hiperglicemia e Vague, em 1940, publicou um artigo descrevendo a relação da obesidade abdominal com o diabetes e estes outros fatores. Entretanto, somente em 1965, Avogadro e Crepaldi associaram a presença da hipertensão a obesidade e a hiperglicemia. Finalmente, em 1988, Gerry Reaven descreveu a associação de fatores de risco para o diabetes e a doença cardiovascular, que teria como base fisiopatológica a resistência à insulina, como uma síndrome e a nomeou como síndrome X. Posteriormente, outras denominações foram dadas a esta síndrome, que, atualmente, é mais conhecida como síndrome metabólica.

Ao desenvolver a técnica do radioimunoensaio, Yallow e Berson, em 1959, observaram que indivíduos obesos e muitos pacientes diabéticos apresentavam um aumento da secreção de insulina (hipersinsulinemia), sugerindo uma menor ação deste hormônio nestes pacientes, condição esta devida à menor ação da insulina nos tecidos alvos deste hormônio. Mais tarde, Reaven a relacionou ao desenvolvimento da síndrome metabólica.

Apesar de ser universalmente reconhecida como fator de risco importante para o desenvolvimento da doença cardiovascular e do diabetes tipo 2, recentes publicações realizadas por conceituados pesquisadores questionam se a síndrome metabólica realmente constituiria uma síndrome ou seria somente um agrupamento freqüente de fatores de risco para estas doenças.

A resistência à insulina é reconhecida como a principal alteração fisiopatológica da síndrome metabólica, que resultaria em alterações metabólicas, inflamatórias e da coagulação, levando ao desenvolvimento da hiperinsulinemia, da falência da capacidade secretória da célula beta pancreática e ao desenvolvimento da aterosclerose.

Nas descrições iniciais, os componentes da síndrome metabólica se restringiam a obesidade, dislipidemia, hipertensão e alterações glicêmicas. Posteriormente, inúmeras outras alterações como hiperuricemia, aumento de marcadores imunológicos, alterações de fatores da coagulação, obesidade intra-abdominal, entre outras, foram também relacionadas a esta síndrome. Devido a esta hetererogeneidade de componentes, tornou difícil estabelecer uma definição da síndrome metabólica do ponto de vista clínico. Como conseqüência, uma série de definições foram apresentadas por entidades científicas em seus consensos e recomendações. Atualmente, as definições mais utilizadas são a da Organização Mundial da Saúde (OMS) e a da National Cholesterol Education Program – Third Adult Treatment Panel (NCEP ATP III)

Elaborada em 1999 por endocrinologistas, é baseada no conceito que a resistência à insulina é o fator básico para o desenvolvimento da síndrome metabólica. Esta definição se baseia na presença da intolerância à glicose ou diabetes e/ou resistência à insulina, acrescida de dois ou mais dos seguintes fatores de risco:

• pressão arterial > 140/90 mmHg,
• triglicérides > 150 mg/dL,
• HDL < 35 mg/dL para homens e 39 mg/dL para mulheres,
• obesidade central (ICQ > 0,90 metros em homens e 0,85 metros em mulheres; IMC > 30 kg/m²),
• microalbuminúria > 20 g/min ou índice albumina/creatinina > 30 mg/g.

Esta definição foi elaborada por cardiologistas e lipidologistas americanos em 2001, com o objetivo de facilitar o diagnostico da síndrome metabólica na prática clínica, sem levar em conta a avaliação da resistência à insulina. Ela estabelece que o diagnóstico da síndrome existe quando três dos seguintes fatores estão presentes:

• obesidade abdominal (cintura > 102 cm para homens e 88 cm para mulheres),
• triglicérides > 150 mg/dL,
• HDL < 40 mg/dL em homens e 50 mg/dL em mulheres,
• PAS > 130 e PAD > 85 mmHg,
• glicemia de jejum > 110 mg/dL.

A resistência à insulina é considerada a causa primária da síndrome metabólica. Inúmeras evidências epidemiológicas e experimentais correlacionam a resistência à insulina com a gordura visceral, hiperinsulinemia, aumento de ácidos graxos plasmáticos, dislipidemia e ao aumento de citoquinas circulantes que desencadeariam um processo inflamatório e de estresse oxidativo, que seriam responsáveis pela disfunção endotelial e da célula beta pancreática.

Devido à complexidade metodológica, a medida da resistência à insulina não é utilizada rotineiramente na prática clínica. O procedimento padrão é o “clamp” euglicêmico-hiperinsulinêmico desenvolvido por De Fronzo e colaboradores. O método consiste na determinação da quantidade de glicose necessária para a manutenção da normoglicemia infundida simultaneamente a uma infusão endovenosa constante de insulina visando manter um estado de hiperinsulinemia.

Outras formas de mensurações utilizadas são:

• A técnica desenvolvida por Harano e colaboradores, baseada na captação de glicose em resposta à insulina em um estado de equilíbrio glicêmico, em que a insulinemia plasmática é suprimida pela administração de somatostatina ou seu análogo.
• Modelo matemático de Bergman, baseado no descaimento da glicose plasmática após a sobrecarga venosa de glicose (EV GTT).
• Modelo homeostático desenvolvido por Mathews e colaboradores (HOMA), que é derivado das concentrações da glicemia e insulinemia de jejum. Este procedimento é geralmente utilizado em estudos epidemiológicos.

A principal conseqüência da síndrome metabólica é o significante aumento de risco para o desenvolvimento do diabetes tipo 2 e da doença cardiovascular. A maioria dos pacientes obesos apresenta o aumento da resistência à insulina.

A fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 2 se baseia em dois fatores fisiopatológicos principais: a resistência à insulina e a deficiência da célula beta em conseqüência a fatores genéticos e ambientais. A deterioração funcional da capacidade secretória da célula beta pancreática está fortemente ligada às alterações do metabolismo lipídico e dos hidratos de carbono e ao aumento do estresse oxidativo associado ao estado persistente de resistência à insulina, que também constitui a base fisiopatológica da síndrome metabólica.

A alteração fisiopatológica inicial da história natural do diabetes mellitus tipo 2 é a perda da capacidade secretória da primeira fase de secreção de insulina pré-formada em resposta ao estímulo alimentar. Como conseqüência, é observada uma elevação das incursões glicêmicas no período pós-prandial, que geralmente não são sintomáticas e podem preceder a hiperglicemia de jejum. Diversos estudos experimentais e epidemiológicos, como o estudo Decode, demonstram uma significante associação da elevação da glicemia pós-prandial com o risco cardiovascular, especialmente a doença coronariana, mesmo quando na presença de glicemias de jejum normais ou pouco elevadas. A relação da hiperglicemia pós-prandial com a lesão endotelial é relacionada ao aumento do estresse oxidativo ou à hiperinsulinemia compensatória a ela associada.

Inúmeras evidências epidemiológicas e experimentais demonstraram que indivíduos com a síndrome metabólica apresentam risco significantemente elevado para o desenvolvimento da aterosclerose e, conseqüentemente, da doença cardiovascular. Além disso, a correção terapêutica destes fatores de risco se traduz por uma redução significativa dos eventos cardiovasculares. Em análises multivariadas, em que coexistem vários fatores de risco que caracterizam a síndrome metabólica, observa-se uma maior probabilidade da ocorrência da doença cardiovascular em função do maior número de componentes de risco. A relação da síndrome metabólica com a disfunção e a lesão endotelial está relacionada ao aumento da aterosclerose associada a maior deposição e oxidação de lipoproteínas, do processo inflamatório endotelial e da alteração do mecanismo bioquímico de constrição e dilatação vascular.

Existe uma natureza comum de fatores fisiopatológicos para o desenvolvimento da doença cardiovascular e do diabetes. Ceriello atribui à alimentação excessiva e à vida sedentária, levando à obesidade, como “o solo comum” predisponente ao desenvolvimento da resistência à insulina, ao aumento da secreção de citoquinas pelo adipócito, à hiperprodução de ácidos graxos, à hiperinsulinemia, à hiperglicemia e ao aumento do estresse oxidativo, que resultariam em alterações endoteliais e de ilhotas pancreática responsáveis pelo desenvolvimento concomitante do diabetes e da doença cardiovascular.

A síndrome metabólica é muito prevalente, especialmente em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2, nos quais é observada em aproximadamente 80% dos pacientes. A prevalência da síndrome metabólica aumenta com o aumento da faixa etária e é mais freqüente no sexo masculino, entretanto, em algumas populações, é observada uma maior freqüência em mulheres. Alguns grupos étnicos, como os americanos de origem mexicana e descendentes de japoneses, apresentam uma prevalência aumentada da síndrome. A prevalência pode diferir em função do critério diagnóstico, variando de 35% a 41% nos homens e de 31% a 58% em mulheres, pelo critério da OMS, e de 22% a 39% nos homens e de 33% a 52% em mulheres, pelo critério do NCEP.

Como conseqüência à predisposição genética e à presença de fatores ambientais, como a obesidade, são observadas alterações metabólicas e moleculares em células-alvo da ação da insulina, especialmente dos tecidos gorduroso, muscular e hepático, que se traduzem pelo aumento da resistência à insulina nestas células. A principal alteração metabólica se manifesta pela menor ligação da insulina em seus receptores de membrana celular e uma maior ativação da via metabólica que fosforila a serina (mais aterogênica) em lugar da que fosforila a tirosina, que é a via que normalmente ativa as funções fisiológicas da insulina endógena. Como conseqüência, ocorre uma alteração do metabolismo lipídico e glicídico e uma maior produção de citoquinas que facilitam o desenvolvimento de processos inflamatórios endoteliais e oxidativos nas mitocôndrias.

A obesidade, especialmente a intra-abdominal, é considerada o principal fator que leva ao aumento da resistência à insulina, contribuindo para a hiperglicemia, a hipertensão e a dislipidemia. O aumento da gordura intra-abdominal está fortemente correlacionada ao aumento da circunferência abdominal, ou andróide, e ao aumento do índice cintura quadril. Inúmeros estudos epidemiológicos demonstram uma correlação positiva entre o aumento da gordura abdominal com a maior incidência de dislipidemia, hipertensão, diabetes e doença cardiovascular.

Recentes evidências têm demonstrado que o tecido adiposo tem a função não somente de estocar energia no nosso organismo, mas também constitui um órgão secretor de mediadores bioquímicos da ação da insulina aos seus órgãos alvo e que regulam a secreção hormônios hipotalâmicos e hipofisários, responsáveis pelos mecanismos que controlam o apetite, a saciedade e mesmo a termogênese. A produção ou supressão de proteínas como a adiponectina, que aumenta a sensibilidade à insulina, e resistina, que se relaciona ao aumento da resistência à insulina, são mediadas pela célula adiposa em função da maior ou menor disponibilidade e necessidade de substratos energéticos.

O aumento da produção dos ácidos graxos liberados diretamente na veia porta pelo tecido adiposo visceral em indivíduos obesos, especialmente com obesidade abdominal, associa-se com maior produção de lipoproteínas no fígado, levando ao aumento significativo de triglicérides e de LDL-colesterol e à redução do HDL-colesterol que, reconhecidamente, são fatores aterogênicos e contribuem para a maior produção hepática de glicose, constituindo um dos principais mecanismos causadores da hiperglicemia nos pacientes diabéticos.

Como conseqüência da maior ingestão calórica e da maior deposição gordurosa em adipócitos, ocorre não um aumento da produção de proteínas mediadoras, como a resistina, e a redução da adiponectina, que resultam na maior produção de citoquinas e fatores inflamatórios, como o TNF-alfa e a as interleuquinas, favorecendo os processos inflamatórios em diversos tecidos. Como conseqüência, são observadas alterações imunológicas e inflamatórias que se traduzem por alterações funcionais e patológicas em diferentes órgãos e tecidos. No endotélio, é demonstrada uma disfunção caracterizada por alteração das funções vasoconstritoras e vasodilatadoras, que facilitam o desenvolvimento da aterogênese e da hiperoxidação de lipoproteínas.

Indivíduos com síndrome metabólica apresentam maior prevalência de deposição gordurosa no fígado, fato este evidenciado com freqüência em exames de imagem abdominal solicitados por outras causas nestes pacientes. Não se conhece adequadamente o mecanismo fisiopatológico, mas possivelmente ele se relaciona ao aumento da disponibilidade de ácidos graxos livres no fígado ou a alterações do metabolismo lipídico hepático.

A presença da resistência à insulina interfere na função reprodutiva por alterações da secreção dos mediadores bioquímicos, como a resistina e adiponectina, que interferem na produção da leptina. Como conseqüência, é observada uma alteração de fatores tróficos hipotalâmicos modificando a secreção de gonadotrofinas. Alterações da função ovariana, especialmente a síndrome dos ovários policísticos, são mais prevalentes em indivíduos com hiperinsulinemia, obesos e com síndrome metabólica com hiperglicemia.

A ligação da síndrome metabólica com as funções cerebrais se relaciona tanto com a produção de incretinas gastrointestinais quanto com a produção e regulação das citoquinas produzidas pelo adipócito que regulam, não somente as funções hipotalâmicas ligadas a saciedade e fome, mas também o metabolismo energético, a função reprodutiva e o eixo pituitário-adrenal.

Estudos epidemiológicos têm demonstrado a importância de fatores genéticos como condicionantes para o desenvolvimento da síndrome metabólica, especialmente em grupos étnicos como os índios Pimas, a população nativa de algumas ilhas polinésias e imigrantes japoneses. Estas populações, adaptadas secularmente a períodos de privação alimentar, têm maior facilidade de depositarem estoque energético em tecido gorduroso. Como conseqüência, tem sido observado um maior ganho de peso, de característica epidêmica, e, conseqüentemente, de ocorrência da síndrome, ao modificarem seus hábitos alimentares quando passam a adotar padrões de estilo de vida ocidentais.

A principal causa da explosão de obesidade observada nos últimos anos se baseia nas mudanças do estilo de vida moderno, em que há maior oferta e menor custo de alimentos, mudanças de hábitos com uso de alimentos processados, “fast foods”, substituição de refeições, proliferação de venda de guloseimas e frituras e a redução da atividade física, ao priorizar o uso de automóveis, elevadores. Alia-se a isso a busca pelo maior conforto, com redução do esforço físico pela utilização de controles remotos, vidros elétricos e uma série de máquinas que facilitam o trabalho diário. Populações rurais que migram para o ambiente urbano e passam a trabalhar em escritórios e modificam seus hábitos alimentares e de exercício têm seu ganho de peso facilitado.

Devido ao custo e a complexidade de realização dos procedimentos validados para a determinação da resistência à insulina, o diagnóstico clínico da síndrome metabólica é feito com base na determinação de medidas antropométricas como peso, índice de massa corpórea (IMC) e cintura abdominal, da pressão arterial, aliadas aos exames bioquímicos (colesterol, triglicérides, ácido úrico, glicemia etc).

Os principais marcadores bioquímicos são a quantificação dos substratos metabólicos, especialmente as lipoproteínas, a glicemia, a hemoglobina glicada e o ácido úrico. Apesar de que a determinação da concentração de marcadores inflamatórios como a proteína C reativa (PCR), homocisteína e ferritina ter demonstrado uma relação significativa com o risco cardiovascular, sua interpretação deverá ser avaliada com certa cautela uma vez que podem não ser específicos para a presença da síndrome, especialmente quando ocorrem outros processos inflamatórios.

A prevenção da síndrome metabólica depende de mudanças de estilo de vida desde a juventude, preservando hábitos de uma alimentação saudável e promovendo a atividade física e desportiva. Estudos em crianças mostram que o incentivo ao aumento de atividade física, à redução do número de horas em frente da televisão, com modificação do tipo de alimentação em escolas e clubes, tem auxiliado a criar um hábito de vida mais saudável a prevenir a obesidade e suas conseqüências, como a síndrome metabólica.

O tratamento da obesidade é baseado, fundamentalmente, pela introdução de dietas hipocalóricas balanceadas e pelo incentivo em aumentar a atividade física. É importante a reeducação alimentar do paciente após a perda de peso para a manutenção do resultado, tendo em vista ser comum o ganho de peso após o término do processo dietético de emagrecimento. O uso de medicamentos anorexígenos ou sacietógenos é uma alternativa possível de ser utilizada em adição à dieta e ao exercício, mas deverá ser monitorado por médico, considerando possíveis efeitos colaterais.

O objetivo do tratamento é atingir a faixa do índice de massa corpórea normal, reduzindo desta forma o risco para o diabetes mellitus tipo 2 e a doença cardiovascular. Entretanto, como esta meta nem sempre é facilmente atingida, recomenda-se uma redução que mais se aproxime dela, tendo em vista que mesmo a redução parcial do peso pode diminuir os componentes da síndrome metabólica. Nos estudos prospectivos de prevenção do diabetes, a perda média de 7% do peso corporal resultou em uma redução significativa da incidência desta doença.

O exercício é fundamental não somente para promover, conjuntamente com as dietas, a perda de peso, mas também para evitar o ganho de peso associado a pequenos mas contínuos superávits alimentares e reduzir a resistência à insulina. Estudos americanos (DPP) e finlandeses (DPS) de prevenção do desenvolvimento de diabetes demonstraram uma redução de aproximadamente 59% na incidência da doença em pacientes com intolerância à glicose pela perda de 5% a 7% do peso corporal por meio de dietas e da realização de 150 minutos semanais de exercício físico.

Todo tipo de exercício poderá ser benéfico, entretanto exercícios diários aeróbios, mais do que os de musculação, se mostraram eficazes para perda ou manutenção do peso corporal. Devido ao risco cardiocirculatório e de lesões ortopédicas, recomenda-se uma avaliação cardiológica prévia do paciente. Antes de iniciar o exercício, deve-se realizar aquecimento e alongamento e deve-se evitar aqueles de grande impacto.

Tradicionalmente, as dietas hipocalóricas com redução de gorduras, especialmente as saturadas, têm se mostrado mais eficientes e seguras para sua utilização no longo prazo. Recentemente, têm sido preconizadas dietas pobres em carboidratos cujos resultados se mostram tão ou um pouco mais eficientes do que as dietas hipogordurosas. Apesar de se demonstrarem eficientes, as dietas não tradicionais que constituem modismos periódicos, como as que utilizam exclusivamente mono-alimentos, sopas, shakes ou frutas e hiper-gordurosas sem carboidratos, tendem a perder sua aderência no longo prazo, além de poderem trazer algumas deficiências nutricionais. Dietas de valor calórico muito baixo, freqüentemente utilizadas em clínicas de emagrecimento e “spas” para se obter uma perda rápida de peso, podem trazer risco à saúde do paciente, devendo, portanto, serem monitoradas por médico.

A eficácia terapêutica com dietas e exercícios nos grandes obesos (IMC>35 kg/m²) é geralmente baixa. Por constituir um grupo de elevado risco cardiovascular, mesmo em pacientes jovens, medidas mais cruentas, como as cirurgias bariátricas, têm sido preconizadas. Este tratamento cirúrgico da obesidade se baseia em procedimento que visa restringir a passagem de alimentos pelo aparelho digestivo pela redução do volume estomacal: ou pela introdução de faixa constritora (banda) gástrica ou pela redução da absorção dos alimentos pelo tubo digestivo por meio de realização de derivações de alças, reduzindo o trajeto alimentar ou reduzindo o comprimento do tubo digestivo.

Essas cirurgias apresentam resultados muito eficazes quanto à redução de peso e na melhoria da dislipidemia e da hiperglicemia, obtendo-se, com freqüência, a normalização desta última. De um certo modo, ela pode trazer desconforto ao paciente por restringir o tipo de alimentação, que deverá ser líquida ou pastosa, por sintomas gastrointestinais e pela má absorção de vitaminas e minerais. O paciente submetido à cirurgia bariátrica deverá ser acompanhado com suporte psicológico antes e após a intervenção.

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