Prof.Dr.Luis Carlos Figueira de Carvalho

Desde o início do século passado alguns pesquisadores observaram haver uma associação entre alguns fatores de risco para a doença cardiovascular (DCV) e diabetes. Em 1923, Kylyn observou que muitos pacientes apresentavam uma associação entre hipertensão, hiperuricemia e hiperglicemia e Vague, em 1940, publicou um artigo descrevendo a relação da obesidade abdominal com o diabetes e estes outros fatores. Entretanto, somente em 1965, Avogadro e Crepaldi associaram a presença da hipertensão a obesidade e a hiperglicemia. Finalmente, em 1988, Gerry Reaven descreveu a associação de fatores de risco para o diabetes e a doença cardiovascular, que teria como base fisiopatológica a resistência à insulina, como uma síndrome e a nomeou como síndrome X. Posteriormente, outras denominações foram dadas a esta síndrome, que, atualmente, é mais conhecida como síndrome metabólica.

Ao desenvolver a técnica do radioimunoensaio, Yallow e Berson, em 1959, observaram que indivíduos obesos e muitos pacientes diabéticos apresentavam um aumento da secreção de insulina (hipersinsulinemia), sugerindo uma menor ação deste hormônio nestes pacientes, condição esta devida à menor ação da insulina nos tecidos alvos deste hormônio. Mais tarde, Reaven a relacionou ao desenvolvimento da síndrome metabólica.

Apesar de ser universalmente reconhecida como fator de risco importante para o desenvolvimento da doença cardiovascular e do diabetes tipo 2, recentes publicações realizadas por conceituados pesquisadores questionam se a síndrome metabólica realmente constituiria uma síndrome ou seria somente um agrupamento freqüente de fatores de risco para estas doenças.

A resistência à insulina é reconhecida como a principal alteração fisiopatológica da síndrome metabólica, que resultaria em alterações metabólicas, inflamatórias e da coagulação, levando ao desenvolvimento da hiperinsulinemia, da falência da capacidade secretória da célula beta pancreática e ao desenvolvimento da aterosclerose.

Nas descrições iniciais, os componentes da síndrome metabólica se restringiam a obesidade, dislipidemia, hipertensão e alterações glicêmicas. Posteriormente, inúmeras outras alterações como hiperuricemia, aumento de marcadores imunológicos, alterações de fatores da coagulação, obesidade intra-abdominal, entre outras, foram também relacionadas a esta síndrome. Devido a esta hetererogeneidade de componentes, tornou difícil estabelecer uma definição da síndrome metabólica do ponto de vista clínico. Como conseqüência, uma série de definições foram apresentadas por entidades científicas em seus consensos e recomendações. Atualmente, as definições mais utilizadas são a da Organização Mundial da Saúde (OMS) e a da National Cholesterol Education Program – Third Adult Treatment Panel (NCEP ATP III)

Elaborada em 1999 por endocrinologistas, é baseada no conceito que a resistência à insulina é o fator básico para o desenvolvimento da síndrome metabólica. Esta definição se baseia na presença da intolerância à glicose ou diabetes e/ou resistência à insulina, acrescida de dois ou mais dos seguintes fatores de risco:

• pressão arterial > 140/90 mmHg,
• triglicérides > 150 mg/dL,
• HDL < 35 mg/dL para homens e 39 mg/dL para mulheres,
• obesidade central (ICQ > 0,90 metros em homens e 0,85 metros em mulheres; IMC > 30 kg/m²),
• microalbuminúria > 20 g/min ou índice albumina/creatinina > 30 mg/g.

Esta definição foi elaborada por cardiologistas e lipidologistas americanos em 2001, com o objetivo de facilitar o diagnostico da síndrome metabólica na prática clínica, sem levar em conta a avaliação da resistência à insulina. Ela estabelece que o diagnóstico da síndrome existe quando três dos seguintes fatores estão presentes:

• obesidade abdominal (cintura > 102 cm para homens e 88 cm para mulheres),
• triglicérides > 150 mg/dL,
• HDL < 40 mg/dL em homens e 50 mg/dL em mulheres,
• PAS > 130 e PAD > 85 mmHg,
• glicemia de jejum > 110 mg/dL.

A resistência à insulina é considerada a causa primária da síndrome metabólica. Inúmeras evidências epidemiológicas e experimentais correlacionam a resistência à insulina com a gordura visceral, hiperinsulinemia, aumento de ácidos graxos plasmáticos, dislipidemia e ao aumento de citoquinas circulantes que desencadeariam um processo inflamatório e de estresse oxidativo, que seriam responsáveis pela disfunção endotelial e da célula beta pancreática.

Devido à complexidade metodológica, a medida da resistência à insulina não é utilizada rotineiramente na prática clínica. O procedimento padrão é o “clamp” euglicêmico-hiperinsulinêmico desenvolvido por De Fronzo e colaboradores. O método consiste na determinação da quantidade de glicose necessária para a manutenção da normoglicemia infundida simultaneamente a uma infusão endovenosa constante de insulina visando manter um estado de hiperinsulinemia.

Outras formas de mensurações utilizadas são:

• A técnica desenvolvida por Harano e colaboradores, baseada na captação de glicose em resposta à insulina em um estado de equilíbrio glicêmico, em que a insulinemia plasmática é suprimida pela administração de somatostatina ou seu análogo.
• Modelo matemático de Bergman, baseado no descaimento da glicose plasmática após a sobrecarga venosa de glicose (EV GTT).
• Modelo homeostático desenvolvido por Mathews e colaboradores (HOMA), que é derivado das concentrações da glicemia e insulinemia de jejum. Este procedimento é geralmente utilizado em estudos epidemiológicos.

A principal conseqüência da síndrome metabólica é o significante aumento de risco para o desenvolvimento do diabetes tipo 2 e da doença cardiovascular. A maioria dos pacientes obesos apresenta o aumento da resistência à insulina.

A fisiopatologia do diabetes mellitus tipo 2 se baseia em dois fatores fisiopatológicos principais: a resistência à insulina e a deficiência da célula beta em conseqüência a fatores genéticos e ambientais. A deterioração funcional da capacidade secretória da célula beta pancreática está fortemente ligada às alterações do metabolismo lipídico e dos hidratos de carbono e ao aumento do estresse oxidativo associado ao estado persistente de resistência à insulina, que também constitui a base fisiopatológica da síndrome metabólica.

A alteração fisiopatológica inicial da história natural do diabetes mellitus tipo 2 é a perda da capacidade secretória da primeira fase de secreção de insulina pré-formada em resposta ao estímulo alimentar. Como conseqüência, é observada uma elevação das incursões glicêmicas no período pós-prandial, que geralmente não são sintomáticas e podem preceder a hiperglicemia de jejum. Diversos estudos experimentais e epidemiológicos, como o estudo Decode, demonstram uma significante associação da elevação da glicemia pós-prandial com o risco cardiovascular, especialmente a doença coronariana, mesmo quando na presença de glicemias de jejum normais ou pouco elevadas. A relação da hiperglicemia pós-prandial com a lesão endotelial é relacionada ao aumento do estresse oxidativo ou à hiperinsulinemia compensatória a ela associada.

Inúmeras evidências epidemiológicas e experimentais demonstraram que indivíduos com a síndrome metabólica apresentam risco significantemente elevado para o desenvolvimento da aterosclerose e, conseqüentemente, da doença cardiovascular. Além disso, a correção terapêutica destes fatores de risco se traduz por uma redução significativa dos eventos cardiovasculares. Em análises multivariadas, em que coexistem vários fatores de risco que caracterizam a síndrome metabólica, observa-se uma maior probabilidade da ocorrência da doença cardiovascular em função do maior número de componentes de risco. A relação da síndrome metabólica com a disfunção e a lesão endotelial está relacionada ao aumento da aterosclerose associada a maior deposição e oxidação de lipoproteínas, do processo inflamatório endotelial e da alteração do mecanismo bioquímico de constrição e dilatação vascular.

Existe uma natureza comum de fatores fisiopatológicos para o desenvolvimento da doença cardiovascular e do diabetes. Ceriello atribui à alimentação excessiva e à vida sedentária, levando à obesidade, como “o solo comum” predisponente ao desenvolvimento da resistência à insulina, ao aumento da secreção de citoquinas pelo adipócito, à hiperprodução de ácidos graxos, à hiperinsulinemia, à hiperglicemia e ao aumento do estresse oxidativo, que resultariam em alterações endoteliais e de ilhotas pancreática responsáveis pelo desenvolvimento concomitante do diabetes e da doença cardiovascular.

A síndrome metabólica é muito prevalente, especialmente em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2, nos quais é observada em aproximadamente 80% dos pacientes. A prevalência da síndrome metabólica aumenta com o aumento da faixa etária e é mais freqüente no sexo masculino, entretanto, em algumas populações, é observada uma maior freqüência em mulheres. Alguns grupos étnicos, como os americanos de origem mexicana e descendentes de japoneses, apresentam uma prevalência aumentada da síndrome. A prevalência pode diferir em função do critério diagnóstico, variando de 35% a 41% nos homens e de 31% a 58% em mulheres, pelo critério da OMS, e de 22% a 39% nos homens e de 33% a 52% em mulheres, pelo critério do NCEP.

Como conseqüência à predisposição genética e à presença de fatores ambientais, como a obesidade, são observadas alterações metabólicas e moleculares em células-alvo da ação da insulina, especialmente dos tecidos gorduroso, muscular e hepático, que se traduzem pelo aumento da resistência à insulina nestas células. A principal alteração metabólica se manifesta pela menor ligação da insulina em seus receptores de membrana celular e uma maior ativação da via metabólica que fosforila a serina (mais aterogênica) em lugar da que fosforila a tirosina, que é a via que normalmente ativa as funções fisiológicas da insulina endógena. Como conseqüência, ocorre uma alteração do metabolismo lipídico e glicídico e uma maior produção de citoquinas que facilitam o desenvolvimento de processos inflamatórios endoteliais e oxidativos nas mitocôndrias.

A obesidade, especialmente a intra-abdominal, é considerada o principal fator que leva ao aumento da resistência à insulina, contribuindo para a hiperglicemia, a hipertensão e a dislipidemia. O aumento da gordura intra-abdominal está fortemente correlacionada ao aumento da circunferência abdominal, ou andróide, e ao aumento do índice cintura quadril. Inúmeros estudos epidemiológicos demonstram uma correlação positiva entre o aumento da gordura abdominal com a maior incidência de dislipidemia, hipertensão, diabetes e doença cardiovascular.

Recentes evidências têm demonstrado que o tecido adiposo tem a função não somente de estocar energia no nosso organismo, mas também constitui um órgão secretor de mediadores bioquímicos da ação da insulina aos seus órgãos alvo e que regulam a secreção hormônios hipotalâmicos e hipofisários, responsáveis pelos mecanismos que controlam o apetite, a saciedade e mesmo a termogênese. A produção ou supressão de proteínas como a adiponectina, que aumenta a sensibilidade à insulina, e resistina, que se relaciona ao aumento da resistência à insulina, são mediadas pela célula adiposa em função da maior ou menor disponibilidade e necessidade de substratos energéticos.

O aumento da produção dos ácidos graxos liberados diretamente na veia porta pelo tecido adiposo visceral em indivíduos obesos, especialmente com obesidade abdominal, associa-se com maior produção de lipoproteínas no fígado, levando ao aumento significativo de triglicérides e de LDL-colesterol e à redução do HDL-colesterol que, reconhecidamente, são fatores aterogênicos e contribuem para a maior produção hepática de glicose, constituindo um dos principais mecanismos causadores da hiperglicemia nos pacientes diabéticos.

Como conseqüência da maior ingestão calórica e da maior deposição gordurosa em adipócitos, ocorre não um aumento da produção de proteínas mediadoras, como a resistina, e a redução da adiponectina, que resultam na maior produção de citoquinas e fatores inflamatórios, como o TNF-alfa e a as interleuquinas, favorecendo os processos inflamatórios em diversos tecidos. Como conseqüência, são observadas alterações imunológicas e inflamatórias que se traduzem por alterações funcionais e patológicas em diferentes órgãos e tecidos. No endotélio, é demonstrada uma disfunção caracterizada por alteração das funções vasoconstritoras e vasodilatadoras, que facilitam o desenvolvimento da aterogênese e da hiperoxidação de lipoproteínas.

Indivíduos com síndrome metabólica apresentam maior prevalência de deposição gordurosa no fígado, fato este evidenciado com freqüência em exames de imagem abdominal solicitados por outras causas nestes pacientes. Não se conhece adequadamente o mecanismo fisiopatológico, mas possivelmente ele se relaciona ao aumento da disponibilidade de ácidos graxos livres no fígado ou a alterações do metabolismo lipídico hepático.

A presença da resistência à insulina interfere na função reprodutiva por alterações da secreção dos mediadores bioquímicos, como a resistina e adiponectina, que interferem na produção da leptina. Como conseqüência, é observada uma alteração de fatores tróficos hipotalâmicos modificando a secreção de gonadotrofinas. Alterações da função ovariana, especialmente a síndrome dos ovários policísticos, são mais prevalentes em indivíduos com hiperinsulinemia, obesos e com síndrome metabólica com hiperglicemia.

A ligação da síndrome metabólica com as funções cerebrais se relaciona tanto com a produção de incretinas gastrointestinais quanto com a produção e regulação das citoquinas produzidas pelo adipócito que regulam, não somente as funções hipotalâmicas ligadas a saciedade e fome, mas também o metabolismo energético, a função reprodutiva e o eixo pituitário-adrenal.

Estudos epidemiológicos têm demonstrado a importância de fatores genéticos como condicionantes para o desenvolvimento da síndrome metabólica, especialmente em grupos étnicos como os índios Pimas, a população nativa de algumas ilhas polinésias e imigrantes japoneses. Estas populações, adaptadas secularmente a períodos de privação alimentar, têm maior facilidade de depositarem estoque energético em tecido gorduroso. Como conseqüência, tem sido observado um maior ganho de peso, de característica epidêmica, e, conseqüentemente, de ocorrência da síndrome, ao modificarem seus hábitos alimentares quando passam a adotar padrões de estilo de vida ocidentais.

A principal causa da explosão de obesidade observada nos últimos anos se baseia nas mudanças do estilo de vida moderno, em que há maior oferta e menor custo de alimentos, mudanças de hábitos com uso de alimentos processados, “fast foods”, substituição de refeições, proliferação de venda de guloseimas e frituras e a redução da atividade física, ao priorizar o uso de automóveis, elevadores. Alia-se a isso a busca pelo maior conforto, com redução do esforço físico pela utilização de controles remotos, vidros elétricos e uma série de máquinas que facilitam o trabalho diário. Populações rurais que migram para o ambiente urbano e passam a trabalhar em escritórios e modificam seus hábitos alimentares e de exercício têm seu ganho de peso facilitado.

Devido ao custo e a complexidade de realização dos procedimentos validados para a determinação da resistência à insulina, o diagnóstico clínico da síndrome metabólica é feito com base na determinação de medidas antropométricas como peso, índice de massa corpórea (IMC) e cintura abdominal, da pressão arterial, aliadas aos exames bioquímicos (colesterol, triglicérides, ácido úrico, glicemia etc).

Os principais marcadores bioquímicos são a quantificação dos substratos metabólicos, especialmente as lipoproteínas, a glicemia, a hemoglobina glicada e o ácido úrico. Apesar de que a determinação da concentração de marcadores inflamatórios como a proteína C reativa (PCR), homocisteína e ferritina ter demonstrado uma relação significativa com o risco cardiovascular, sua interpretação deverá ser avaliada com certa cautela uma vez que podem não ser específicos para a presença da síndrome, especialmente quando ocorrem outros processos inflamatórios.

A prevenção da síndrome metabólica depende de mudanças de estilo de vida desde a juventude, preservando hábitos de uma alimentação saudável e promovendo a atividade física e desportiva. Estudos em crianças mostram que o incentivo ao aumento de atividade física, à redução do número de horas em frente da televisão, com modificação do tipo de alimentação em escolas e clubes, tem auxiliado a criar um hábito de vida mais saudável a prevenir a obesidade e suas conseqüências, como a síndrome metabólica.

O tratamento da obesidade é baseado, fundamentalmente, pela introdução de dietas hipocalóricas balanceadas e pelo incentivo em aumentar a atividade física. É importante a reeducação alimentar do paciente após a perda de peso para a manutenção do resultado, tendo em vista ser comum o ganho de peso após o término do processo dietético de emagrecimento. O uso de medicamentos anorexígenos ou sacietógenos é uma alternativa possível de ser utilizada em adição à dieta e ao exercício, mas deverá ser monitorado por médico, considerando possíveis efeitos colaterais.

O objetivo do tratamento é atingir a faixa do índice de massa corpórea normal, reduzindo desta forma o risco para o diabetes mellitus tipo 2 e a doença cardiovascular. Entretanto, como esta meta nem sempre é facilmente atingida, recomenda-se uma redução que mais se aproxime dela, tendo em vista que mesmo a redução parcial do peso pode diminuir os componentes da síndrome metabólica. Nos estudos prospectivos de prevenção do diabetes, a perda média de 7% do peso corporal resultou em uma redução significativa da incidência desta doença.

O exercício é fundamental não somente para promover, conjuntamente com as dietas, a perda de peso, mas também para evitar o ganho de peso associado a pequenos mas contínuos superávits alimentares e reduzir a resistência à insulina. Estudos americanos (DPP) e finlandeses (DPS) de prevenção do desenvolvimento de diabetes demonstraram uma redução de aproximadamente 59% na incidência da doença em pacientes com intolerância à glicose pela perda de 5% a 7% do peso corporal por meio de dietas e da realização de 150 minutos semanais de exercício físico.

Todo tipo de exercício poderá ser benéfico, entretanto exercícios diários aeróbios, mais do que os de musculação, se mostraram eficazes para perda ou manutenção do peso corporal. Devido ao risco cardiocirculatório e de lesões ortopédicas, recomenda-se uma avaliação cardiológica prévia do paciente. Antes de iniciar o exercício, deve-se realizar aquecimento e alongamento e deve-se evitar aqueles de grande impacto.

Tradicionalmente, as dietas hipocalóricas com redução de gorduras, especialmente as saturadas, têm se mostrado mais eficientes e seguras para sua utilização no longo prazo. Recentemente, têm sido preconizadas dietas pobres em carboidratos cujos resultados se mostram tão ou um pouco mais eficientes do que as dietas hipogordurosas. Apesar de se demonstrarem eficientes, as dietas não tradicionais que constituem modismos periódicos, como as que utilizam exclusivamente mono-alimentos, sopas, shakes ou frutas e hiper-gordurosas sem carboidratos, tendem a perder sua aderência no longo prazo, além de poderem trazer algumas deficiências nutricionais. Dietas de valor calórico muito baixo, freqüentemente utilizadas em clínicas de emagrecimento e “spas” para se obter uma perda rápida de peso, podem trazer risco à saúde do paciente, devendo, portanto, serem monitoradas por médico.

A eficácia terapêutica com dietas e exercícios nos grandes obesos (IMC>35 kg/m²) é geralmente baixa. Por constituir um grupo de elevado risco cardiovascular, mesmo em pacientes jovens, medidas mais cruentas, como as cirurgias bariátricas, têm sido preconizadas. Este tratamento cirúrgico da obesidade se baseia em procedimento que visa restringir a passagem de alimentos pelo aparelho digestivo pela redução do volume estomacal: ou pela introdução de faixa constritora (banda) gástrica ou pela redução da absorção dos alimentos pelo tubo digestivo por meio de realização de derivações de alças, reduzindo o trajeto alimentar ou reduzindo o comprimento do tubo digestivo.

Essas cirurgias apresentam resultados muito eficazes quanto à redução de peso e na melhoria da dislipidemia e da hiperglicemia, obtendo-se, com freqüência, a normalização desta última. De um certo modo, ela pode trazer desconforto ao paciente por restringir o tipo de alimentação, que deverá ser líquida ou pastosa, por sintomas gastrointestinais e pela má absorção de vitaminas e minerais. O paciente submetido à cirurgia bariátrica deverá ser acompanhado com suporte psicológico antes e após a intervenção.

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