Prof.Dr.Luis Carlos Figueira de Carvalho

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Estimulantes do SNC

Estimulantes do SNC

 

Alóe, Flávio et al. Diretrizes brasileiras para o tratamento da narcolepsiaRev. Bras. Psiquiatr., Set 2010, vol.32, no.3, p.305-314.

ACESSE AQUI TEXTO ORIGINAL

Modafinila

A modafinila é classificada como estimulante atípico em função de sua estrutura química, seus mecanismos de ação farmacodinâmicas e pelos seus efeitos neurocomportamentais distintos dos estimulantes tradicionais.

Mecanismos celulares primários da modafinila na neurotransmissão no SNC:

1) Bloqueio da proteína transportadora da recaptação da dopamina (DAT) aumentando a neurotransmissão dopaminérgica D1-D2 meso-córtico-límbica14-18 .

2) Aumento da sincronização elétrica via gap-junctions da neurotransmissão GABAérgica da população de células GABAérgicas situadas no núcleo colinérgico pedúnculo pontino, liberando a atividade colinérgica excitatória colinérgica e glutamatérgica sobre os demais núcleos e córtex cerebral19-28.

3) Aumento indireto da neurotransmissão histaminérgica do núcleo túbero-mamilar hipotalâmica posterior14,29.

1. Efeitos da modafinila na sonolência da narcolepsia

Nível de Recomendação A com grau de evidência I.

Dois estudos multicêntricos (US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group) com 550 pacientes com narcolepsia seguidos por nove semanas demonstraram que a modafinila nas doses de 200mg uma vez ao dia ou 400mg em duas tomadas promoveu uma melhora de 71% da sonolência diurna subjetiva medida pela Escala de Sonolência de Epworth (variação de 18 para 12 pontos) e aumento as latências do Teste de Latências Múltiplas do Sono (TLMS) e do Teste de Manutenção da Vigília (TMV) em 40% e 54%, respectivamente29,30. Não foi observada redução significativa dos ataques de cataplexia29,30. Outros estudos randomizados com seguimento de até 40 semanas ou estudos abertos com seguimento de 136 semanas mostraram resultados positivos no controle da SE1,31-33.

2. Doses de modafinila para o tratamento da sonolência na narcolepsia

O início de tratamento deve ser com 100mg pela manhã, aumentando-se 50 a 100mg a cada cinco dias. A dose mais segura da modafinila é de 200mg pela manhã; após duas semanas, pode-se aumentar mais 200, 300 ou 400mg de manhã se houver sintomas de sonolência residual1,31-34. O regime de doses divididas em 200mg de manhã e 200mg à tarde é mais seguro, com menos efeitos colaterais e mais eficiente, impedindo reaparecimento da sonolência no final da tarde, quando comparado à dose única de 400mg pela manhã. A dose máxima segura de modafinila é de 600mg ao dia1,31-34. Subpopulações de mulheres narcolépticas caucasianas respondem a doses mais baixas de modafinila devido a um dismorfismo sexual do gene responsável pela enzima catecol-O-metil-transferase que é responsável pelo degradação da dopamina na fenda sináptica35.

3. Farmacocinética clínica da modafinila

A modafinila é absorvida via oral e com uma farmacocinética linear tem início de efeito em até no máximo duas horas. A ingesta alimentar retarda a absorção intestinal em cerca de uma hora. A modafinila possui uma meia-vida de 9 a 14 horas e atinge seu estado estável em dois a quatro dias de uso36,37. Noventa por cento da sua metabolização ocorre no citocromo CYP-450 sem metabólitos ativos no SNC36-38. A taxa de eliminação renal se reduz em até 20% para idades acima de 65 anos. As doses de modafinila devem ser reduzidas à metade nos casos de insuficiência hepática e renal38.

4. Interações medicamentosas com a modafinila

A modafinila inibe reversivelmente a isoenzima CYP2C19 do citocromo CYP-450 prolongando a meia-vida e elevando a concentração de antagonistas do canal de cálcio, estatinas, omeprazol, clomipramina, clozapina, inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS), buspirona, midazolam, diazepam, propranol, fenitoína e warfarin, este último requerendo controle de tempo de protrombina38.

A modafinila induz as isoenzimas responsáveis pelo metabolismo do etinilestradiol, causando redução da concentração plasmática de estradiol por até um mês após sua suspensão38,39. Recomenda-se uma dose adicional de ao menos 50 microgramas durante o uso do anticoncepcional ou por dois meses após a retirada da modafinila.

A coadministração de indutores das isoenzimas P450, como carbamazepina, fenobarbital e rifampcina, ou inibidores como ketoconazol, podem alterar a concentração plasmática de modafinila.

A modafinila em doses terapêuticas pode ser usada com segurança com inibidores da monoamina oxidase (IMAOs), antidepressivos de todas as classes. Estudos com voluntários saudáveis demonstram não haver interação entre dextroanfetamina, metilfenidato e anfetaminas com a modafinila administrada de forma aguda. Da mesma forma, em indivíduos dependentes de cocaína, não houve interação entre cocaína e modafinila produzindo riscos de efeitos autonômicos38,39. Não existem estudos de interação da modafinila com álcool.

5. Substituição de outros estimulantes por modafinila

A troca de metilfenidato ou anfetaminas por modafinila deve ser realizada a critério clínico, em função da segurança do tratamento com simpatomiméticos ou então dos efeitos colaterais. A troca é realizada com redução lenta do estimulante e introdução da modafinila. Uma dose adicional ou a introdução de um agente anticataplético deve ser utilizada para evitar ataques de cataplexia na oportunidade da retirada do estimulante40-42.

6. Efeitos colaterais e adversos da modafinila na população de narcolépticos

Os efeitos colaterais do modafinila nas doses de até 600mg/dia ocorrem em menos de 5% dos usuários. Cefaléias são os mais frequentes (13%), sendo autolimitada nas três primeiras semanas e relacionadas com aumento rápido das doses. Contorna-se a cefaleia com aumento lento das doses. Nervosismo (8%) diarréia, náusea (5%), sintomas de rinite, hipertensão, redução do apetite e redução de peso43 são outros efeitos descritos.

A modafinila (até 600mg/dia) não causa na população de narcolépticos efeitos autonômicos periféricos como agitação locomotora, insônia, ansiedade, tolerância e/ou dependência29,30,32. Não existem relatos de casos fatais com tentativas de suicídio com modafinila.

7. Reações alérgicas relacionadas com a modafinila

Angioedema e síndrome de Stevens-Johnson foram relatados com uso da modafinila, mas são raros e se confundem com a prevalência na população geral. A recomendação clínica é retirar a modafinila ao menor sinal de alergia.

Reações sistêmicas de múltiplos órgãos, como miocardite, hepatite, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, prirudo e astenia foram relatados. Não há marcadores clínicos preditivos destes efeitos adversos38.

8. Efeitos da modafinila no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal

A modafinila não causa alterações neuroendócrinas com aumento do hormônio adrenocorticotrófico, cortisol ou alterações da secreção da prolactina ou hormônio do crescimento29,30,32,38,39.

9. Alterações metabólicas

Pode ocorrer um aumento discreto das enzimas hepáticas gama-GT e fosfatase alcalina29,30,32,38,39.

10. Contraindicações absolutas da modafinila7,32,38,39

• Crianças menores do que 16 anos;

• gestantes;

• amamentação;

• hipertensão arterial não controlada;

• hipertrofia de ventrículo esquerdo;

• alterações isquêmcias no ECG;

• arritmia cardíaca;

• angina típica ou instável;

• infarto agudo do miocárdio recente;

• prolapso da vávula mitral.

11. Potencial de abuso e de reforço da modafinila em populações com narcolepsia

A literatura pré-clínica em animais e a literatura clínica em seres humanos sugere que a modafinila não apresenta risco de abuso e dependência em doses terapêuticas em populações clínicas sem riscos de abuso, ao contrário dos outros estimulantes simpatomiméticos como as anfetaminas, metilfenidato e até mesmo a cafeína38,44-47.

A modafinila (até 600mg/dia) possui um baixo potencial de abuso tanto nas populações com narcolepsia, com síndrome da apneia obstrutiva do sono e em populações de trabalhadores em turnos29,30,32,43-45.

A modafinila é classificada como schedule IV pelo Food and Drug Administration (baixo potencial de abuso e limitada dependência física e psicológica)48. No Brasil, a modafinila é classificada pela Agência de Vigilância Sanitária como A3 (receita amarela).

12. Sintomas de retirada da modafinila em populações com narcolepsia

Não existem relatos de síndrome de abstinência ou retirada na suspensão súbita de modafinila quando usada em doses terapêuticas38,39,45. Sonolência excessiva rebote pode ocorrer com a retirada súbita com doses de 400mg/dia29,32.

13. Armodafinila

A armodafinila é a forma R-enantiomérica da modafinila que tem uma meia-vida de aproximadamente 15 horas49. Armodafinila não está disponível no Brasil.

 

Estimulantes anfetaminas-símile

1. Anfetaminas

As anfetaminas em doses clínicas são potentes simpatomiméticos, aumentando a neurotransmissão dopaminérgica e noradrenérgica no sistema nervoso14,16,50.

2. Mecanismos celulares da ação das anfetaminas

1) As anfetaminas bloqueiam a proteína transportadora da recaptação da dopamina (DAT) e da noradrenalina (NET), aumentando a neurotransmissão dopaminérgica D1-D2 meso-córtico-límbica e noradrenérgica no locus ceruleus14,16,50.

2) Aumento da liberação pré-sináptica dopaminérgica e noradrenérgica.

3) Inibição da monoamina oxidase (MAO) em doses supraterapêuticas14,16,50.

3. Tipos de anfetaminas

A dextro-anfetamina e dextro-metanfetamina são mais potentes do que os isômeros levógiros14,16,50.

A dextro-metanfetamina é mais lipofílica, agindo mais rapidamente, de uma forma mais eficiente e com menores efeitos periféricos, mas com maior potencial de abuso e dependência, não sendo segura para ser usada clinicamente14,16,50.

4. Metilfenidato e anfetaminas

Nível de Recomendação B com grau de evidência III.

O mecanismo de ação do metilfenidato é semelhante ao das anfetaminas14,16,50.

O metilfenidato apresenta início de ação em uma hora e meia-vida de duas a quatro horas, necessitando de mais de uma dose ao dia. As apresentações de liberação lenta de 18 até 60mg por dose permitem uma dose ao dia14,16,50.

Oitenta por cento do metilfenidato é metabolizado no fígado (metabólito inativo)14,16,50. As anfetaminas e o metilfenidato melhoram a sonolência em 65-85%51,52. A dose máxima diária de metilfenidato recomendada pela Academia Americana de Medicina do Sono e pela Federação Europeia das Sociedades de Neurologia é de 100mg1,8,9.

5. Contraindicações dos estimulantes

As anfetaminas e o metilfenidato são contraindicados para pacientes com glaucoma, ansiedade, tiques e em pacientes com história familiar de síndrome de Gilles de la Tourette14,51,52. São ainda contraindicados na hipertensão arterial, dores torácicas, arritmia cardíaca, prolapso mitral, hipertrofia ventricular, angina e infarto agudo do miocárdio49,50,52.

Pacientes com depressão, psicose, epilepsia e comorbidade cardiovascular devem ser criteriosamente avaliados para o uso de metilfenidato14,51,52.

6. Efeitos adversos dos estimulantes

Efeitos mentais são incomuns na população narcoléptica, mas pode ocorrer hipertensão arterial sistêmica em doses terapêuticas14,51-54.

7. Abuso e tolerância

Os estimulantes simpatomiméticos são classificados como considerada schedule II do Controlled Substance Act por causa do alto potencial de abuso9.

Abuso e dependência são incomuns, ocorrendo em 1 a 3% dos pacientes com narcolepsia14,50,55,56.

 

Mazindol

Nível de Recomendação A com grau de evidência I.

O mecanismo de ação do mazindol é semelhante ao das anfetaminas16.

O pico de dose ocorre em um a duas horas, a meia-vida é de 10 horas, doses de 1 a 4mg/dia, iniciando-se com doses baixas1,8,9. O mazindol reduz a SE em 53% a 60% dos pacientes e também possui efeitos anticatapléticos14,50,55-59. O mazindol é metabolizado no fígado com excreção renal e fecal.

 

Selegilina

Nível de Recomendação C com grau de evidência IV.

A selegilina é um potente inibidor da MAO-B do tipo seletivo e reversível, usado nas doses de 10 a 40mg/dia14,16,50. A selegilina perde sua seletividade inibidora da MAO-B quando usada em doses acima de 20mg, exigindo dieta pobre em tiramina. Ela é metabolizada no fígado em anfetamina e metanfetamina14,50.

A selegilina é mais bem tolerada que os anfetamínicos e apresenta um efeito anticataplexia. Seu uso é limitado pelos seus efeitos simpaticomiméticos e interação com outras drogas60,61.

 

Pemoline

Foi retirado do mercado de vários países em virtude de efeitos hepatotóxicos, que, apesar de raros, são potencialmente letais62,63. Não está disponível no Brasil.

 

Cafeína

Nível de Recomendação C sem publicações.

Doses elevadas (> 450mg/dia) melhoram o nível de alerta, mas podem provocar tremores, irritabilidade, sintomas gastrointestinais e diurese excessiva14,50,64.

 

Tratamento da SE refratária ou relapso da SE

1. Associação de agentes estimulantes

Nível de Recomendação C com grau de evidência IV.

Cerca de 65% a 85% dos pacientes respondem satisfatoriamente aos estimulantes53,55. Nos casos refratários, pode-se usar modafinila (400mg a 600mg/dia, 400mg de manha mais 20mg após o almoço). Alternativamente, pode-se associar modafinila de 200 a 300mg/dia com 5mg a 10mg de metilfenidato de ação rápida1. Não existem estudos de segurança de estimulantes na narcolepsia (metilfenidato e modafinila, anfetamina e modafinila e anfetamina e metilfenidato).

2. Agentes de escolha para tratamento da SE

Nível de Recomendação A com grau de evidência I.

 

Tabela 4

 

O tratamento de primeira escolha para a SE é a modafinila nas doses de 200 a 400mg por dia1,6-9,14,29-33,50. Doses acima de 600mg não são seguras. A segunda escolha é o metilfenidato de liberação lenta nas doses de até 120mg/dia1,6-9,14,29-33,50 (vide Tabela 5). O metilfenidato é mais seguro que o mazindol e anfetaminas1,6-9,14,29-33,50.

 

 

Tratamento da cataplexia

Os estimulantes simpatomiméticos reduzem a frequência e a intensidade dos ataques de cataplexia1,6-9. A modafinila não melhora a cataplexia29-33. O tratamento de escolha para a cataplexia é realizado com antidepressivos65.

 

Antidepressivos

1. Antidepressivos tricíclicos (ADT)

Nível de Recomendação B com grau de evidência III para cataplexia.

Nível de Recomendação C com grau de evidência IV para paralisia do sono e alucinações hipnagógicas.

Os ADT são eficazes no tratamento da cataplexia, mas seus efeitos colaterais limitam seu uso1,6-9,64,65. ADT usados no tratamento da cataplexia: nortriptilina (25-200mg/dia), clomipramina (25-150mg/dia) e imipramina (10-100mg/dia)65,66.

2. Antidepressivos ISRS

Nível de Recomendação B com grau de evidência III para cataplexia.

Nível de Recomendação C com grau de evidência III e para paralisia do sono e alucinações hipnagógicas.

ISRS como a fluoxetina (20-80mg/dia)67, paroxetina (20-60mg/dia)68, sertralina65 (50 a 150mg/dia) e citalopram (20mg)69 são menos eficientes que os ADT e que os inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina (ISRN). Doses equivalentes ou mais elevadas que as doses antidepressivas dos ISRS são necessárias para controlar a cataplexia65,66.

3. Antidepressivos inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN)

Nível de Recomendação B com grau de evidência III para cataplexia.

Nível de Recomendação C com grau de evidência IV para paralisia do sono e alucinações hipnagógicas.

1) Venlafaxina

A venlafaxina (75 a 225mg/dia) é eficiente para cataplexia, alucinações hipnagógicas e paralisia do sono65,66,70. O efeito noradrenérgico da venlafaxina pode potencializar o efeito autonômico sobre a elevação da pressão arterial sistêmica e frequência cardíaca14,50,54. A pressão arterial deve ser monitorizada quando a venlafaxina for associada com estimulantes.

2) Desvenlafaxina

A desvenlafaxina é o subproduto metabólico hepático da venlafaxina. Apresentando menor perfil de efeitos colaterais, a desvenlafaxina é uma alternativa à venlafaxina e aos demais antidepressivos para o tratamento da cataplexia. Não existem estudos com a desvenlafaxina na narcolepsia. A pressão arterial deve ser monitorizada quando a desvenlafaxina for associada com estimulantes.

4. Antidepressivo (ISRN)

1) Reboxetina

Nível de Recomendação B com grau de evidência III para cataplexia.

Nível de Recomendação C com grau de evidência IV para paralisia do sono e alucinações hipnagógicas.

Um estudo com 12 pacientes tratados com reboxetina até 10mg/dia demonstrou redução da Escala de Sonolência de Epworth em 48%, do TLMS em 54% e redução significativa dos ataques de cataplexia71.

5. Conclusão do tratamento da cataplexia com antidepressivos

Os agentes antidepressivos mais eficazes são a reboxetina, venlafaxina, clomipramina, nortriptilina e combinações (Tabela 6)1,6-9,24,50,65,66. Tolerância aos efeitos anticatapléticos é descrita necessitando aumento de dose ou troca do agente.

 

 

6. Outros agentes antidepressivos

Agentes IMAO-A e -B irreversíveis podem ser usados no tratamento da cataplexia14,50. Contudo, não há evidências científicas de eficiência e segurança desta classe de medicação no tratamento da cataplexia14,50.

 

Outros agentes no tratamento da cataplexia

Selegilina e mazindol podem ser usados no caso de resistência aos outros agentes acima6,8,50,60,61,65,72. O uso de selegilina é limitado pela interação com outras drogas e devido a suas interações com tiramina, podendo causar crise hipertensiva grave50,72.

 

Gama-hidroxibutirato (GHB)

O GHB situa-se em uma categoria à parte por causa de seus efeitos terapêuticos na cataplexia, nos sintomas de sonolência e sono noturno fragmentado73-77. O GHB não está disponível no Brasil.

 

Retirada de agentes anticatapléticos, rebote e status cataplecticus

A retirada súbita de agentes antidepressivos anticatapléticos pode causar um rebote ou ataques re-entrantes de cataplexia denominados de status cataplecticus, caracterizados pelo aumento da duração, frequência e intensidade dos ataques7,65.

A intensidade do status cataplecticus e do rebote é diretamente proporcional à potência do agente anticataplético e à sua retirada súbita65.

 

Drogas contraindicadas na população narcoléptica com cataplexia

Agentes anti-hipertensivos que reduzem a neurotransmissão adrenérgica central, como prazosina e clonidina, pioram ataques de cataplexia50.

 

Interações medicamentosas no tratamento da narcolepsia

Associações de múltiplos agentes para o tratamento da narcolepsia é uma situação comum no tratamento da narcolepsia. Não há evidências de interações farmacocinéticas clinicamente significativas e insegura entre metilfenidato e modafinil ou entre dextroanfetamima e modafinila14,50,55,78 .

Contudo, há interações potencialmente significativas entre antidepressivos tricíclicos, ISRS, selegilina, modafinil, anfetaminas e prazosina. Essas interações não são geralmente clinicamente importantes, mas devem ser conhecidas (vide Tabela 7)14,50,54,78,79.

 

 

Tratamento da paralisia do sono e alucinações hipnagógicas

Nível de Recomendação C sem publicações.

A Academia Americana do Sono e a Federação Europeia das Sociedades de Neurologia listam os agentes antidepressivos para o tratamento da paralisia do sono e alucinações hipnagógicas1,6-9.

Além destes, os agentes hipnóticos que consolidam o sono fragmentado - como o zolpidem, zopiclona, benzodiazepínicos e clonidina podem ser utilizados1,6-9,14.

 

Tratamento do sono noturno fragmentado

Nível de Recomendação D com grau de evidência IV.

O zolpidem e o triazolam podem ser usados com o objetivo de consolidar o sono noturno14,80.

 

Tratamento do transtorno comportamental do sono REM e narcolepsia

Nível de Recomendação D com grau de evidência IV.

O clonazepam é a primeira escolha no tratamento, mas cerca de 10% dos casos não respondem a ele81. Alternativas de tratamento são a melatonina, agometalita e o pramipexole. A melatonina nas doses de 3 a 13mg apresentou eficiência de 57%.

 

 

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