Os antibióticos podem ser classificados por vários critérios conforme a área ou interesse de estudo, assim classificam-se por base na biossíntese, pelo espectro de atividade, pela estrutura química e quanto aos mecanismos de ação (BRODY, LARNER, & MINMEMAN, 1998; GOODMAN, 2012; KATZUNG, 2007; TENOVER, 2006).
Segundo sua biossíntese, os antibióticos podem ser divididos nas seguintes classes:
- 1) Antibióticos derivados de aminoácidos: bacitracina, capreomicina, cefalosporinas, ciclosserina, cloranfenicol, colistimetato, colistina, gramicidina, penicilinas, polimixina, tirocidina, viomicina;
- 2) Antibióticos derivados de carboidratos: canamicina, espectinomicina, estreptomicina, gentamicina, lincomicina, neomicina, paromomicina;
- 3) Antibióticos essencialmente derivados de acetato e propionato: ácido fusídico, antibióticos macrolídicos, antibióticos poliênicos, griseofulvina, tetraciclinas;
- 4) Antibióticos diversos: estreptovaricinas, novobiocina, puromicina, rifamicinas, ristocetina, vancomicina (KOROLKOVAS, 2015)
Quanto o espectro de ação, os antibióticos classificam-se em:
- 1) antibióticos de amplo espectro;
- 2) Antibióticos com atividades predominantes contra bactérias Gram-positivas;
- 3) Antibióticos com atividades predominantes contra bactérias Gram negativas;
- 4) Antibióticos com atividade predominante contra micobactérias;
- 5) Antibióticos ativos contra fungos;
- 6) Antibióticos antiamebianos;
- 7) Antibióticos antineoplásicos (KOROLKOVAS, 2015)
Antibióticos de amplo espectro: alguns aminoglicosídicos (canamicina, canendomicina, gentamicina, neomicina, paromomicina), butirosinas, algumas cefalosporinas (cefaloridina), cloranfnicol, cuprimixina, edeína, esparsomicina, fosfomicina, macrólidos, narbomicina, negamicina, nucleocidina, algumas penicilinas (ampicilina, carbenicilina), picromicina, rifamicinas, tetraciclinas (KOROLKOVAS, 2015)
Antibióticos com atividades predominantes contra bactérias Gram-positivas: ácido fusídico, bacitracina, algumas cefalosporinas (cefalotina), eritromicina, espriramicina, gramicidina, lincomicina, maridomicinas, neopluramicina, novobiocina, oxazinomicina, a maioria das penicilinas (benzilpenicilas, cloxacilina, dicloxacilina, fembenicila, feneticilina, oxacilina), rabelomicina, ribostamicina, ristocetina, rosamicina, tirotricina e vancomicina (KOROLKOVAS, 2015)
Antibióticos com atividades predominantes contra bactérias Gram negativas: biciclomicina, colistina, polimixina B e sulfomixina (KOROLKOVAS, 2015)
Antibióticos com atividade predominante contra micobactérias: capreomicina, ciclosserina, decoinina, estreptomicina, lividomicina A, Rifampicina e viomicina (KOROLKOVAS, 2015)
Antibióticos ativos contra fungos: actidina, azalomicina, glutamiridas ativas em doenças fúngicas em vegetais (cicloeximida, estreptimidonas, estreptovaricinas), griseofulvina, nifungina, pirrolnitrina, antibióticos poliênicos (anfotericina B, candicina, fumagilina, hamicina, nistatina, tricomicina), toiocamicina, variotina (KOROLKOVAS, 2015)
Antibióticos antiamebianos: fumagilina, paromomicina, puromicina.
Antibióticos antineoplásicos: ácido micfenólico, azasserina, bleomicina, carzinofilina, cromomicina A, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, estreptonigrina, fleomicina, mitomicina, mitramicina, olivomicina, psicofiranina, rufocromomicina, sarcomicina (KOROLKOVAS, 2015)
Baseando-se na estrutura química, muitos autores propuseram classificações químicas para os antibióticos, entretanto nenhuma delas é plenamente satisfatória. As mais antigas devem-se a Shemyakin e colaboradores (1961), Waksman e Lechevalier (1962) e Umezawa (1964), 1967). Entre as recentes temos a de Sensi e Coroneli (1970); baseia-se no fato de que os antibióticos serem compostos dos seis seguintes constituintes principais: núcleos aromáticos, cadeias alifáticos, cicloalcanos, aminoácidos, heterocíclos e açúcares; nesta classificação, cada grupo compreende dois ou mais subgrupos (KOROLKOVAS, 2015)
Yonehara (1970), por sua vez, dividiu os antibióticos em dez famílias: compostos alifáticos, compostos alicíclicos, compostos aromáticos, compostos heterocíclicos, glutarimidas, derivados de aminoácidos, peptídeos, sacarídeos, glicosídeos e diversas subgamílias. Uma classificação mais perfeita, com um número de código digital e que possibilita a divisão a divisão, segundo a estrutura química ou as propriedades gerais mais importantes, tanto dos antibióticos conhecidos quanto dos novos, é a de Bérdy (1970) (KOROLKOVAS, 2015)
Por razões didáticas, alguns autores dividem os antibióticos de interesse clínico nas seguintes classes:
- penicilinas,
- cefalosporinas,
- cloranfenicol e derivados,
- tetraciclinas,
- antibióticos polipeptíficos,
- antibióticos poliênicos,
- antibióticos macrolídicos,
- amiinociclitóis,
- ansamicinas,
- antraciclinas,
- grupo da lincomicina,
- antibióticos nucleosídicos,
- antibióticos glutamirídicos,
- poliéteres e
- antibióticos diversos (KOROLKOVAS, 2015)
Quanto o mecanismo de ação, segundo os autores, os antibióticos são agrupados em cinco classe:
- 1) Antibióticos que inibi a síntese da parede celular;
- 2) Antibióticos que inibi a síntese ou causam dano da membrana citoplasmática;
- 3) Antibióticos que inibi a síntese proteica nos ribossomos;
- 4) Antibióticos que inibi ou altera a síntese dos ácidos nucleicos;
- 5) Antibióticos que causam alteração no metabolismo celular (KOROLKOVAS, 2015)
I - Antibióticos que inibem a síntese da parede celular
Para a sobrevivência de qualquer bactéria é essencial manter a integridade da parede celular, sendo importante referir que a parede celular das bactérias Gram positivas e das bactérias Gram negativas é diferente.
A parede celular é suficientemente flexível em virtude da sua estrutura entrelaçada do seu principal constituinte, o peptidoglicano, com o alto índice de ligações cruzadas. (Goodman & Gilman's, 2008)
A primeira fase da síntese do peptidoglicano ocorre no citoplasma, onde a glicosamina é convertida a ácido N-acetilmurâmico (NAM). De seguida, o NAM é ativado através da reação com a uridina trifosfato (UTP) de forma a produzir o ácido N-acetilmurâmico-fosfato (UDP-NAM). Posteriormente, o NAM passa por várias etapas enzimáticas e é transformado em UDP-NAM-pentapeptídeo. Este liga-se ao bactoprenol, presente na membrana citoplasmática, por ligação pirofosfato e libertação de uma uridina monofosfato (UMP).
A ligação do N-acetilglucosamina (NAG) origina o dissacárido NAG-NAM, que é transportado para fora da célula pelo bactoprenol. O dissacárido NAG-NAM é ligado à cadeia de peptidoglicano, por ligação pirofosfato. Este tipo de ligação permite obter energia para a ação das enzimas transglicosilases.
O pirofosfato-bactoprenol é reconvertido em fosfobactoprenol, e por conseguinte é reutilizado. Por último, junto da membrana, as cadeias de glicanos são cruzadas por ligação peptídica entre a amina livre do aminoácido na terceira posição do pentapeptídeo ou o N-terminal da cadeia ligada de pentaglicina, e a D-Alanina (D-Ala) na quarta posição de uma outra cadeia peptídica, libertando a D-Ala terminal do percursor. Estas ligações cruzadas são catalizadas pelas transpeptidases ligadas à membrana, e as enzimas DD-carboxipeptidases removem as D-Ala que não reagiram de forma a limitar a extensão das ligações cruzadas. (Murray, Rosenthal, & Pfaller, 2010)
São exemplo de antibióticos com ação ao nível da síntese do peptidoglicano os antibióticos β-lactâmicos, a bacitracina e os glicopéptidos.
Os antibióticos b-lactâmicos são bastante prescritos nos dias que correm, dada a sua eficácia terapêutica e baixa toxicidade. Este grupo de antibióticos engloba as penicilinas, cefalosporinas, carbapenems, monobactâmicos e alguns inibidores das β-lactamases. Todos estes antibióticos contêm na sua estrutura molecular um anel β-lactâmico, diferindo nas cadeias laterais
A penicilina G e V têm grande eficácia na presença de cocos Gram positivos, em infecções como a erisipelóide e a listeriose.
As penicilinas resistentes às penicilinases, como a nafcilina, são ativas em Staphylococcus aureus,
A ampicilina e outros β-lactâmicos de espectro aumentado são ativos na presença de bactérias Gram negativas e, por último, as penicilinas de largo espectro, como a ticarcilina e piperacilina, são activas emPseudomonas aeruginosas. (Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Merk, 2009)
As cefalosporinas são classificadas por gerações:
- Primeira geração exibe atividade na presença de microrganismos Gram positivos e atividade moderada na presença de bactérias Gram negativas;
- Segunda geração tem atividade melhorada na presença de Gram negativos e incluem fármacos com actividade anti-anaeróbica;
- Terceira geração apresenta atividade na presença de Gram positivos e Gram negativos, nomeadamente na presença da família de Enterobacteriaceae (como por exemplo, Pseudomona aeruginosa);
- Quarta geração têm um espectro semelhante ao das cefalosporinas de 3ª geração, porém com maior estabilidade face às β-lactamases. (Goodman & Gilman's, 2008)
Em agosto de 2012 foi aprovado pelo Infarmed, a comercialização de uma cefalosporina de 5ª geração, a ceftarolina. Segundo o resumo das características do medicamento é ativa em infecções porStaphylococcus aureus meticilina resistentes e Streptococcus pneumoniae não susceptível à penicilina. É utilizada em duas situações clinicas, como infecções complicadas da pele e tecidos moles e na pneumonia adquirida na comunidade. (EMA, 2012; Infarmed)
Os inibidores da beta-lactamases como o ácido clavulânico, tazobactam ou sulbactam são utilizados para ampliar o espectro das penicilinas na acção de destruição dos microrganismos produtores de b-lactamase.
Os inibidores possuem uma estrutura idêntica à penicilina, modificando apenas a cadeia lateral. Desta forma as β-lactamases atuam nos inibidores, de forma a deixar disponível o antibiótico para atuar na infecção em causa.
Dois exemplos comuns são a combinação da amoxicilina com o ácido clavulânico, utilizado no combate a infecções do trato respiratório e a piperacilina com tazobactam administrada em infecções do trato respiratório inferior e vias urinárias.
A piperacilina com tazobactam é administrado em doentes imunocomprometidos, sempre em associação com os aminoglicosídeos, para a profilaxia de infecções por estirpes de Pseudomona aeruginosa. (Infarmed; Ministério da Saúde, Março de 2011)
Os carbapenemes, como o imipenem e o meropenem, são dos antibióticos beta-lactâmicos, que têm o espectro mais amplo. Estes dois antibióticos são similares na sua ação, simplesmente na formulação do imipenem conjuga-se a cilastatina, que é inibidor da enzima de-hidropeptidase presente nos túbulos renais. Estes são ativos na presença de bactérias da família de Enterobacteriaceae, pseudomonas, e muitos cocos Gram positivos.
Os monobactâmicos, como o aztreonam, têm atividade apenas em bactérias Gram negativas, como por exemplo, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Escherichia coli, Pseudomona aeruginosa, Neisseria meningitidis, Yersinia enterocolitica, entre outras.
O aztreonam apresenta uma elevada afinidade para as proteínas de ligação à penicilina (PBPs) e inibe a síntese da parece celular. A sua estrutura é altamente resistente à hidrólise pelas beta-lactamases, como a penicilinase e
cefalosporinase, daí a apresentar ação mesmo nas bactérias produtores de b-lactamases. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)
As enzimas, transpeptidases e carboxipeptidases, referidas acima são designadas como proteínas de ligação à penicilina, pois são o alvo da penicilina e de outros beta-lactâmicos. (Neu & Gootz, 1996)
Cada bactéria possui várias PBPs, sendo que o Staphylococcus aureus tem quatro PBPs, e a Escherichia coli tem, pelo menos sete PBPs. As afinidades das PBPs com os diferentes antibióticos b-lactâmicos divergem, no entanto as interações ocorrentes são covalentes.
Em Escherichia coli, as PBPs com maior peso molecular, abrangem as transpeptidases responsáveis pela síntese de peptidoglicano. As restantes PBPs incluem as enzimas importantes para manter a forma bastonete da bactéria e para a formação do septo na divisão bacteriana. A inibição destas enzimas leva à formação de esferoplastos e rapidamente à lise. Entretanto a inibição das atividades de outras PBPs, tais como PBP2 ou PBP3, pode causar uma de duas coisas, ou a lise ou a formação de formas filamentosas longas da bactéria, respectivamente.
A ação bactericida da penicilina inclui mecanismos líticos e não líticos. A ruptura do equilíbrio entre a formação do peptidoglicano, mediada pela PBP, e a atividade hidrolítica na mureína, induz a autólise. Para ocorrer destruição não lítica, pode ser necessário a presença de proteínas semelhantes à holina na membrana bacteriana, que desequilibram o potencial de membrana. (Neu & Gootz, 1996).
A bacitracina é um antibiótico produzido pela bactéria Bacillus subtilis, que exerce o seu mecanismo de ação ao bloquear a passagem do pirofosfato-bactoprenol a fosfobactoprenol, em bactérias Gram positivas. (Murray, Rosenthal, & Pfaller, 2010; Neu & Gootz, 1996)
O glicopéptido tricíclico, como a vancomicina é um complexo, que tem como mecanismo de ação a inibição da síntese da parede celular das bactérias sensíveis por meio da sua ligação de alta afinidade à extremidade terminal D-alanil-D-alanina de unidades percursoras da parede celular, impedindo o alongamento do peptidoglicano e a ligação cruzada.
A vancomicina é utilizada em situações de sepsis ou endocardite causadas pelos estafilococos resistentes à meticilina, apesar de não ser tão efetiva como a penicilina. Assim, tende a ser usada em associação com a gentamicina, em caso de alergia à penicilina. Também é recomendada, em associação com a ceftriaxone, cefotaxima ou rifampicina no tratamento da meningite pneumocócica resistentes à penicilina. (Katzung, 2007; Murray, Rosenthal, & Pfaller, 2010; Neu & Gootz, 1996)
II - Antibióticos que inibem a síntese da membrana citoplasmática
Existem antibióticos que conseguem desorganizar a membrana citoplasmática, podendo ser agentes aniões, catiões ou neutros
São antibióticos produzidos por várias estirpes de Bacillus polymyxa, um bastonete aeróbico formador de esporos encontrados no solo. Dois exemplos bem conhecidos são as polimixinas C e E.
A polimixina E, também conhecida como colistina é produzida por Bacillus colistinus. A atividade da polimixina B e colistina é semelhante e restringem-se às bactérias Gram negativas, incluindo a Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter sp., Escherichia coli, Klebsiella sp., Salmonella sp., Pasteurella sp., Bordetella sp. e Shigella sp.. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu &Gootz, 1996)
As polimixinas são moléculas anfipáticas tensioactivas, pois contém grupos tanto lipofílicos como lipofóbicos. Estas interagem com a molécula de polissacarídeo presente na membrana externa, retirando o cálcio e magnésio necessários á estabilidade da mesma. A permeabilidade na membrana modifica-se imediatamente em contato com o fármaco e a subsequente entrada de água na célula causa a sua destruição.
A sensibilidade à polimixina B está relacionada com o conteúdo fosfolipídico da parede celular. Também apresenta atividade anti-endotoxina, através da ligação da polimixina B à porção lipídica A do lipossacarídeo das Gram negativas e inactivando a endotoxina. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz,1996)
III - Antibióticos que inibem da síntese proteica nos ribossomas
Os ribossomas bacterianos são organelos celulares constituídos por duas subunidades, 30s e 50s, onde ocorre a ligação dos fármacos de forma a inibir ou modificar a síntese protéica. (Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007) São exemplo de antibióticos que inibem a síntese proteica, os aminoglicosídeos, tetraciclinas, anfenicóis, macrólitos, lincosamida e oxazolinidonas.
Ação na Subunidade 30s
Os aminoglicosídeos são usados no tratamento de infecções causadas por bactérias Gram negativas aeróbias. Exemplos desta classe de antibióticos são a gentamicina, tobramicina e amicacina usados no tratamento inicial de sépsis graves como infecções nosocomiais em combinação com os b-lactâmicos e a estreptomicina e a canamicina indicados no tratamento da tuberculose e brucelose. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996).
Os antibióticos aminoglicosídeos caracterizam-se por um efeito pós- antibiótico, isto é, a atividade bactericida permanece mesmo com a diminuição da concentração sérica abaixo da concentração mínima inibitória (CIM). Estes antibióticos penetram no interior das bactérias Gram negativas, por difusão facilitada nas porinas presentes na membrana externa.
O local de ação é a subunidade 30s dos ribossomas, que é composto por vinte e uma proteínas e uma molécula 16s de ARN. O antibiótico aminoglicosídeo liga-se à proteína 12s na subunidade 30s ribossómica, o que leva a um erro de leitura do código genético. A síntese protéica pode ser inibida de duas formas diferentes, por interferência sobre o complexo de iniciação ou a leitura errónea do ARNm, que leva à incorporação de diferentes aminoácidos, resultando numa proteína não funcional. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz,1996).
As tetraciclinas apresentam um espectro de ação amplo, que engloba a maioria das bactérias Gram positivas e Gram negativas, quer anaeróbias como aeróbias.
As tetraciclinas penetram nas bactérias Gram negativas por difusão passiva, através de canais hidrofílicos nas porinas da membrana externa, ou por transporte ativo através de um sistema dependente de energia, que bombeia todas as tetraciclinas através da membrana citoplasmática. Estas inibem a síntese protéica através da sua ligação reversível à subunidade 30s, impedindo o acesso do aminoacil-ARNt ao local de ação no complexo ARNm-ribossoma. Desta forma impedem a adição de aminoácidos aos péptidos em formação. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz,1996)
Ação na Subunidade 50S
O cloranfenicol (classe dos anfenicóis) é um antibiótico produzido pelo Streptomyces venezuelae, que atua na inibição da síntese proteína nas bactérias. Este antibiótico apresenta-se como bacteriostático, embora tenha ação bactericida na presença de algumas bactérias como, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis e Streptococcus pneumoniae.
Em menor escala também afeta as células eucarióticas, porque o ribossoma bacteriano 50s assemelha-se bastante com os ribossomas 80s das células eucarióticas. Este penetra na bactéria por difusão facilitada, e actua ao nível da subunidade 50s do ribossoma de forma reversível.
Apesar da ligação do ARNt ao local de reconhecimento do cordão na subunidade 30s não tenha sido atingida, o fármaco parece impedir a ligação da extremidade aminoacil- ARNt ao local do receptor da subunidade ribossómica 50s. A interacção entre a peptidiltransferase e o seu substrato aminoácido não pode ocorrer, levando à inibição da ligação peptídica.
É de referir que este antibiótico é prescrito, de preferência, em hospital de forma ao estado de saúde do doente seja controlado, pois o cloranfenicol apresenta uma elevada toxicidade. Por este motivo a administração de cloranfenicol feita em ultimo caso, como por exemplo na brucelose em que há resistência às tetraciclinas. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996; Wolters Kluwer Health, et al., 2012)
Os macrólitos possuem na sua constituição anéis de lactona aos quais se ligam um ou mais açúcares. Deste grupo fazem parte a eritromicina, claritromicina e azitromicina. Os macrólitos inibem a síntese das proteínas através da sua ligação reversível à subunidade 50s. A eritromicina é bacteriostática, no entanto em concentrações elevadas é bactericida contra microrganismos muito sensíveis. É bastante eficaz na presença de cocos Gram positivos aeróbios e bacilos, sendo as estirpes de Streptococcus pyogenes e Streptococcus pneumoniae sensíveis a este antibiótico. Esta não inibe diretamente a formação das ligações peptídicas, mas a etapa de translocação na qual a molécula peptil-ARNt recém-sintetizada move-se do local receptor no ribossoma para o local peptidil (local aceitador).
As bactérias Gram positivas acumulam cerca de cem vezes mais eritromicina do que as Gram negativas, pois as células são mais permeáveis à forma não – ionizada do fármaco e isso pode explicar o aumento da sua atividade em pH alcalino. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996).
A clindamicina (classe das lincosamidas) é derivada do aminoácido trans-L-4-npropiligrínico, ligando-se a uma octose que contém enxofre. É mais activa na presença das bactérias anaeróbias, especialmente em Bacillus fragilis. Este antibiótico só se liga à subunidade 50s ribossómica, impossibilitando a síntese proteica.
O uso da clindamicina é comum em bactérias Gram positivas em doentes que apresentem alergia à penicilina. A sua prescrição médica engloba patologias, como faringites, amigdalites, otite média, erisipela entre outros. (Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007)
A clindamicina, eritromicina e cloranfenicol são estruturalmente diferentes, no entanto, exercem a sua acção em locais bastante próximos, apresentando-se como antagonistas, pois a ligação de um deles inibe a ligação dos restantes, não devendo ser administrados concomitantemente. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung,2007)
Acção sobre a tARN
Os antibióticos da classe das oxazolinidonas, como a linezolide são eficazes na presença de Gram positivos, incluindo estafilococos, estreptococos, enterococos, cocos anaeróbicos Gram positivos e bastonetes Gram positivos, como Corynebacterium sp. e Listeria monocytogenes. A utilização terapêutica deste antibiótico são as pneumonias nosocomiais e infecções complicadas na pele e nos tecidos moles. Esta inibe a síntese proteica por ligação ao local 23s da subunidade 50s, impedindo a formação do fMet-ARNt que inicia a síntese proteica. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007).
IV- Antibióticos que alteram na síntese dos ácidos nucleicos
Os antibióticos que interferem na síntese dos ácidos nucleicos são as fluoroquinolonas e a rifampicina,
As quinolonas são os antibióticos mais antigos, em particular o ácido nalidíxico, que era usado no tratamento de infecções do sistema urinário. Tem uma utilidade terapêutica limitada e um rápido desenvolvimento de resistência bacteriana. Face a isto, a introdução mais recente das fluoroquinolonas, como a ciprofloxacina, norfloxacina e ofloxacina, representa um avanço terapêutico particularmente importante, visto que estes fármacos são dotados de ampla atividade antimicrobiana e mostram-se eficazes após a administração oral no tratamento de diversas doenças infecciosas.
No caso da norfloxacina é indicada nas infecções urinárias baixas, pois concentra-se na urina tornando-se desprovida de ação sistémica. Estas fluoroquinolonas têm um pequeno número de efeitos secundários e não se verifica o rápido desenvolvimento de resistências. Apresentam actividade na presença de Escherichia coli, Salmonella sp., Shigella sp., Enterobacter sp., Campylobacter sp., Neisseria sp.. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)
O mecanismo de acção centra-se nas enzimas ADN girase e topoisomerase IV bacteriana. Para muitos Gram positivos (e.g., Staphylococcus aureus) a topoisomerase IV é o local primário de inibição das quinolonas. Em contraste para muitos Gram negativos (e.g., Escherichia coli) o principal alvo é a ADN girase. Os dois filamentos de ADN dupla hélice devem ser separados para permitir a replicação ou transcrição do mesmo. Entretanto, qualquer factor capaz de separar os filamentos resulta no superenrolamento positivo excessivo do ADN em frente do ponto de separação. Para combater este processo a enzima bacteriana ADN girase é responsável pela introdução contínua de superespirais negativas no ADN. Trata-se de uma reação dependente da adenosina trifosfato (ATP) e requer a ruptura de ambos os filamentos de ADN para permitir a passagem de um segmento do ADN através da separação, que posteriormente é selada. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)
A enzima ADN girase presente em Escherichia coli apresenta duas subunidades A e B, codificadas pelos genes gyrA e gyrB respectivamente. As duas subunidades A desempenham a função de corte dos filamentos da enzima girase, constituindo o local de ação das quinolonas. Os fármacos inibem a superespiral do ADN de forma a impedir o crescimento bacteriano. As mutações do gene que codifica o polipeptídeo das subunidades A podem conferir resistência a esses fármacos. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)
A topoisomerase IV é constituída por quatro subunidades codificadas pelos genes parC e parE na bactéria Escherichia coli. A topoisomerase separa as duas novas moléculas de ADN interligadas, que são produto da replicação do ADN pré-existente.
Apesar das células eucaróticas não possuírem a ADN girase, exibem a topoisomerase II, que é idêntica. Desta forma desfaz o superenrolamento positivo do ADN eucariótico.
As quinolonas só inibem a topoisomerase II das células eucarióticas em concentrações bastante elevadas. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)
A rifampicina é um antibiótico activo na presença de quase todos os microrganismos. No entanto as indicações terapêuticas restringem-se à lepra (Mycobacterium leprae), tuberculose (Mycobacterium tuberculosis), brucelose
(Brucella sp.), portadores de meningococos (Neisseria meningitidis) e a profilaxia de infecções por Haemophilus influenzae tipo b, porque não existem antibióticos tão efetivos, pois o uso da rifampicina limita-se ao máximo, de forma a não criar resistências bacterianas. É uma classe de antibióticos que são inibidores das ARN polimerase. As cadeias peptídicas da ARN-polimerase ligam-se a um factor que confere especificidade para o reconhecimento ao sítio do promotor, onde se inicia a transcrição do ADN. A rifampicina actua ligando-se às cadeias peptídicas de forma não-covalente e interfere especificamente no início do processo de transcrição. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)
V - Antibióticos que alteram os metabolismos celulares
O metabolismo celular retratado neste ponto é a síntese do ácido fólico, que pode ser inibido pelas sulfonamidas ou da sua combinação com o trimetroprim.
As sulfonamidas foram dos primeiros antibióticos a serem utilizados em doenças infecciosas. Estes possuem um espectro de ação bastante amplo, na presença de Gram positivos e Gram negativos. No entanto nos últimos anos surgiu o desenvolvimento de estirpes resistentes. As sulfonamidas exercem o efeito bacteriostático em Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e ducreyi,Nocardia sp., Actinomyces sp., Calymmatobacterium granulomatis e Chlamydia trachomatis. As estirpes de Neisseria meningitidis dos sorogrupos B e C tornaram-se resistentes a este antibiótico. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)
O mecanismo de ação baseia-se na analogia face ao ácido para-aminobenzóico (PABA), fazendo com que este não seja utilizado pelas bactérias para a síntese de ácido fólico. Mais especificamente, as sulfonamidas são inibidores competitivos da diidropteroato-sintase1. Os microrganismos sensíveis são todos aqueles que precisam de sintetizar o seu próprio ácid fólico, as restantes não são afectadas pois são capazes de utilizar o folato pré-formado. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)
O trimetoprim é o agente mais activo que exerce um efeito sinérgico quando utilizado com uma sulfonamida. Trata-se de um percursor inibidor competitivo e seletivo da diidrofolato redutase microbiana3. Desta forma a administração concomitante destes leva a bloqueios sequenciais na síntese de tetraidrofolato do microrganismo a partir de moléculas percursoras. (Brody, Larner, & Minmeman, 1998; Goodman & Gilman's, 2008; Katzung, 2007; Neu & Gootz, 1996)
O cotrimoxazol é a combinação de uma sulfonamida, a sulfametoxazol, com o trimetoprim, sendo usado em caso de infecções renais e urogenitais, no aparelho gastrointestinal e na pele. Este é o antibiótico utilizado como primeira linha para a pneumonia por Pneumocystis jirovecii, e o mecanismo de ação dos dois antibióticos.
