Prof.Dr.Luis Carlos Figueira de Carvalho

COMPOSTOS FENÓLICOS SIMPLES E HETEROSIDICOS

INTRODUÇÃO
Compostos fenólicos pertencem a uma classe de compostos que inclui uma grande diversidade de estruturas, simples e complexas, que possuem pelo menos um anel aromático no qual, ao menos, um hidrogênio é substituído por um grupamento hidroxila. Estão amplamente distribuídos no reino vegetal e nos microrganismos, fazendo também parte do metabolismo animal. No entanto, os animais, em principio, são incapazes de sintetizar o anel aromático, e os compostos fenólicos produzidos em pequenas quantidades pelos mesmos, utilizam o anel benzênico de substancias presentes na dieta alimentar. Por outro lado, os vegetais e a maioria dos microrganismos tem a capacidade de sintetizar o anel benzênico, e, a partir dele, principalmente, compostos fenólicos.
Dentre aos compostos fenólicos pertencentes ao metabolismo secundário dos vegetais são encontradas estruturas tão variadas quanto a dos ácidos fenólicos, dos derivados de cumarina, dos pigmentos hidrossolúveis das flores, dos frutos, e das folhas. Além disso, essa classe de compostos abrange as ligninas e os taninos, polímeros com importantes funções nos vegetais. Ainda, estruturas fenólicas são encontradas fazendo parte de proteínas, alcaloides e terpenóides.
2 CLASSIFICAÇÃO DOS COMPOSTOS FENÓLICOS SIMPLES E HETEROSIDICOS
Os compostos fenólicos podem ser classificados segundo o tipo do esqueleto principal, conforme representado na tabela 1, onde C6 corresponde ao anel

Outros tipos de classificação estão relacionados com a ocorrência desses compostos no reino vegetal. Assim, podem ser divididas em:
A) Compostos fenólicos amplamente distruibuidos, com os derivados de ácidos benzoicos e de ácidos cinâmicos, cumarinas, flavonoides, e derivados de polimerização (taninos e ligninas).
B) Compostos fenólicos de distribuição restrita, abrangendo as classes de substancias não citadas no item anterior.
Cada classe de compostos apresenta ampla variação estrutural, principalmente pela presença de diferentes substituintes (hidroxilas ou metoxilas) em um esqueleto aromático comum.
3 OS ÁCIDOS FENÓLICOS E OS DERIVADOS DO ÁCIDO CINÂMICO
Os fenóis simples e ácidos fenolcarboxílicos, especificamente aqueles derivados formalmente do ácido benzoico (C6-C1) e do ácido cinâmico (C6-C3), considerando suas propriedades químicas, aspectos analíticos e interesse farmacológico. Esses compostos citados serão apresentados em conjunto por possuírem propriedades químicas e analíticas semelhante, assim como algumas ações biológicas comuns.
3.1 DERIVADOS DO ÁCIDO BENZOICO (C6-C1)
As estruturas dos ácidos p-hidroxi-benzoico 1,ácido salicílico 2,ácido protocatéquico 3,ácido vanílico 4,ácido gentísico 5, ácido gálico 6 e ácido siríngico 7 são apresentados na tabela 2.
Os ácidos p-hidróxi-benzóico,vanílico e siríngico são obtidos após hidrólise ácida de folhas de gimnospermas e angiospermas, possuindo estreita relação com a composição e o ácido gálico é encontrado mais frequentemente na natureza na forma de seu dímero de condesação-o ácido elágico 8.Os ácidos gálicos e elágico são constituintes dos taninos hidrolisáveis, do qual são liberados por hidrolise ácida. São encontrados em diversas ordens das dicotiledôneas, estando ausente nas monocotiledôneas, gimnospermas e pteridófitas.

Existem outros ácidos com estrutura semelhante, mas de distribuição restrita. Podem ser citados os ácidos metoxilados: ácidos p-metóxi-benzóico (ácido anísico), ácido 3,4-dimetóxi-benzóico (ácido verátrico) e ácido 3,4,5-trimetoxi-benzoico.
O aldeído p-hidroxí–benzoico e aqueles derivados do ácido vanílico e siríngico são encontrados em coníferas e estão muito relacionados com a lignina, na qual são obtidos após hidrolise alcalina.
3.2 DERIVADOS DO ÁCIDO CINÂMICO(C6-C3)
Quatro derivados do ácido cinâmico são amplamente distribuídos no reino vegetal:ácido p-cumarico 9,ácido caféico 10,ácido ferúlico 11 e ácido sinápico 12.Praticamente todos os tecidos vegetais possuem ao menos um dentre esses ácidos.

O ácido o-cumárico 13 tem distribuição restrita, mas é importante por originar facilmente, através de ciclização, a cumarina, que é um constituinte frequentemente responsável pelo odor nos vegetais

Esses ácidos, que têm uma ligação dupla, podem existir sob duas formas isoméricas, por exemplo, ácido cis-cinâmico (isômero Z) e ácido trans-cinâmico (isômero E). Os derivados do ácido cinâmico mais encontrados na natureza possuem conformação trans e são os mais estáveis. No entanto, esses dois isômeros se transformam um no outro pela influência da luz em meio aquoso. Esses isômeros podem ser separados através de CCD usando como eluente ácidos orgânicos diluídos, como ácido acético.
3.3 ÉSTERES E HETEROSÍDEOS DE ÁCIDO FENÓLICOS E DO ÁCIDO CINÂMICO.
Esse grupo de substâncias, também referido como derivados do ácido fenilacrílico, apresenta ampla distribuição no reino vegetal, sendo encontrado na forma de ésteres, glicosídeos e amidas. Nesse grupo destacam-se os derivados do ácido caféico. O primeiro composto conhecido dessa serie foi o ácido clorogênico 14,obtido de grãos de café por Payen em 1846.Posteriorrmente, essa substância foi identificada como o ácido 3-0-cafeoilquinico,éster do ácido 3,4-di-hidroxi-cinâmico,denominado ácido caféico, e ácido quínico, através da esterificação da hidroxila em C3 desse último.

O ácido 1,3-O-dicafeoilquínico 15, frequentemente encontrado em Asteraceae, é conhecido como cinarina,a qual possui interesse farmacêutico, sendo componente da alcachofra

Os outros tipos de ésteres também são de ampla distribuição em plantas destacando-se os derivados do ácido tartárico, como o ácido 2,3-O-dicafeoiltartárico e do ácido rosmaríninico 16, de ampla ocorrência na –família Nepetoideae, por exemplo no alegrim, sálvia, melissa e orégano. Da mesma forma, são conhecidos ésteres derivados do ácido p-cumárico e do ácido ferúlco com o ácido quínico

Ainda de ampla distribuição são os derivados fenilacrílicos, encontrados na forma de glicosídeos, como 1-cafeoilglicose, o melitosídeo e 3-cafeoilglicose, esse último encontrado, entre muitos outros, na batata-inglesa. Ao contrário dos ésteres e heterosídeos do ácido gálico, o qual é constituinte básico dos hidrolisáveis, há relatos da ocorrência de certos ácidos na forma heterosídica, como os ácidos p-hidróxi-benzóico, protocatéquico e vanílico.
A participação desses compostos na constituição de ligninas é importante .existe uma estreita relação entre a presença de ligninas em plantas lenhosas e a ocorrência de ácidos fenólicos em suas folhas. Assim, pteridófitos contem lignina e ácido p-hidróxi-benzoíco e vanílico. Por outro lado, todas as bactérias, fungos e algas e a maioria das briófitas não possuem tecidos lignificados e portanto, não possuem ácido fenólicos .

4 BIOGÊNESE
Os compostos fenólicos podem ser formados através de duas rotas biogenéticas: pela via do ácido chiquímico a partir de carboidratos, ou pela via do acetato-polimalato que inicia com acetil-coezima A e malonil-coenzima A.A origem biogenética determina o padrão de substituição dos compostos fenólico resultante. Dessa maneira, pela via do ácido chiquímico obtém-se composto com grupos hidroxilas em posições orto, que se formam a partir do ácido cinâmico. Por outro lado, a via do acetato–polimalato origina compostos com grupos hidroxilas dispostos em meta.
Outra característica importante é a possibilidade de ocorrerem acoplamento, oxidativos que originam ligações C-C ou C-O intramoleculares com formação de anéis ,e intermoleculares com formação de polímeros.
5 DISTRIBUIÇÃO E QUIMIOTAXONOMIA
A maioria dos fenóis simples são de distribuição restrita,sendo uma das exceções a hidroquinona 17, que é encontrada em representantes de diversas familias

Os derivados do ácido benóico são amplamente encontrados tanto nas angiospermas como nas gimnospermas o ácido gálico ocorre, preferencialmente, em plantas lignificads, na forma solúvel ou como tanino hidrolisável. Seu produto de dimerização e derivados, como o ácido elágico, são amplamente distribuído. Diferentes aldeídos aromáticos são comuns nos óleos voláteis, como o anisaldeído e a vanição. Esses compostos são encontrados nos vegetais tanto na forma livre, como combinados na forma de ésteres ou heterosídeos. Os compostos fenólicos são raramente encontrados em bactérias, algas e fungos ,no entanto ,é importante mencionar que os líquens-a forma associativa entre algas e fungos-produzem compostos fenólicos e seus depsídeos que são característicos de seu metabolismo e possuem interessantes propriedades farmacológicas .

Dentre os compostos mencionados, os ésteres do ácido caféico parecem ter importância taxonômica na família Lamiaceae. Ainda que o ácido caféico e outros derivados do ácido cinâmico apresentem ampla distribuição nos vegetais, alguns desses ésteres têm ocorrência restrita em alguns gêneros.
6 PROPRIEDADES GERAIS
A maior parte dos compostos fenólicos não é encontrada no estado livre na natureza, mas sob a forma de ésteres ou de heterosídeos sendo, portanto, solúveis em água e em solvente orgânico polares .Por serem fenólicos, esses compostos são muito reativos quimicamente e isso não deve ser esquecido quando do seu isolamento dos vegetais .Assim, possuem ,em geral ,características ácidas, e podem ser isolados através da sua solubilidade em soluções fracamente básicas. Sendo compostos fenólicos podem formar pontes de hidrogênio, e essas podem ser tanto intermoleculares.
Essa última é importante na ligação com proteínas, característica utilizada no teste de identificação de taninos através da precipitação da gelatina, por exemplo. Outra característica importante é a propriedade de complexação dos fenóis com metais, sendo que muitos desses quelatos metálicos são importantes em diversos sistemas biológicos. Por serem compostos aromáticos, apresentam intensa absorção na rede enzima vegetais especificas quanto por influencia de metais, da luz e do calor, ou em meio alcalino, ocasionando o escurecimento de suas soluções ou dos compostos isolados. Ainda, aldeídos aromáticos são passiveis de formarem produtos de condensação.
7. OBTENÇÃO, DETECÇÃO E IDENTIFICAÇÃO
Esses compostos podem ser obtidos a partir de um extrato etanólico do material fresco ou seco, sendo visualizados em CCD diretamente, através de luz UV e exposição aos vapores de amônia, ou através de reagentes cromogênicos. Assim, 

são utilizados os reativos gerais para fenóis, como cloreto férrico, sais do ácido fosfomolíbdico, vanilina e outros aldeídos aromáticos em meio ácido clorídrico.
Esses compostos são instáveis todos os fenóis são facilmente oxidáveis, principalmente em meio básico os derivados do ácido cinâmico podem se isomerizar (E/Z) em solução aquosa sob a influência de luz UV, além disso, os ésteres cinâmicos, em meio ácido ou alcalino, originam misturas de seus isômeros de posição. Devido a esta fragilidade, é recomendado durante a extração evitar valores de PH extremos e concentrar as soluções extrativas a baixa temperatura.
A solução aquosa resultante do extrato alcoolico inicial pode ser fracionada utilizada utilizando-se solventes de polaridade crescente e, desse modo, obter separadamente os compostos na forma livre, na forma de ésteres, e os heterosídeos.
A identificação desses compostos é realizada, classicamente, através de CCD em celulose, gel de sílica, ou poliamida. A cromatografia bidimensional em papel ou gel de sílica é bastante útil na separação e identificação de diversos fenóis ,ácidos fenólicos e derivados do ácido cinâmico, principalmente quando associada outras informações ,como coloração da fluorescência sob luz UV, coloração com reagentes químicos e valor de Rf.
Tanto os derivados do ácido benzóico quanto os do ácido cinâmico podem ser separados e identificação simultaneamente através de CCD, após hidrolise ácida ou alcalina dos extratos vegetais.
8. PROPRIEDADES BIOLÓGICAS
Os compostos fenólicos contribuem para o saber, odor e coloração de diversos vegetais, sendo muitos desses economicamente importantes pela utilização como flavorizantes e corantes de alimentos e bebidas.
Muitos dos compostos fenólicos são constituintes de óleos voláteis e alguns são aromatizantes tradicionais como o aldeído cinâmico e a vanilina, de amplo emprego na indústria de alimentos. Em ecologia química, é ressaltada a participação de fenóis como a hidroquinona, o ácido elágico e ésteres do ácido gálico na defesa das plantas, além de participarem na inter-relação entre animais e vegetais, com marcantes supressores do apetite de insetos.
De interesse farmacológico, tem sido apontada a atividade antibacteriana e antiviral de ésteres do ácido caféico, destacando-se o equinocosídeo de Plantago
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major L. Alguns glicosídeos do ácido caféico apresentaram seletiva inibição da 5-lipoxigenase, que está relacionada com a biogênese dos leucotrienos e estes, por sua, estão envolvidos na imuno-regulação .Ésteres do ácido caféico são considerados as substâncias ativas na alcachofra.
9.EMPREGO FARMACÊUTICO
O guaiacol, inicialmente utilizado como expectorante, originou a guaifenesina, o seu éter glicerínico, um dos fármacos de maior utilização como expectorante atualmente. A hidroquinona é utilizada em preparações dermatológicas pela sua inibidora da síntese da melanina. Por isso, é preconizada ser irregular, recomenda-se o tratamento de pequenas áreas, evitando tratamentos prolongados e a exposição solar.
As folhas do alcachofra caracterizam-se pela sua composição em ácidos fenólicos ,aos quais são atribuídas ações colerética e hipocolesterolêmica. Apesar de vários estudos terem sido realizados, os resultados são controversos,sendo necessários estudos adicionais para estabelecer o beneficio da alcachofra como um redutos de lipídios colesterol e como hepatoestimulante e hepatoprotetor.
A capsaicina é obtida das sementes de algumas espécies de Capsicum da família Solanaceae, utilizada como analgésico tópico. A aplicação tópica de creme com capsaicina tem sido utilizada no tratamento de neuralgia pós-hepática, sendo considerada, nesse caso, como um tratamento alternativo seguro.
Alguns compostos fenólicos são, ainda amplamente utilizados industrialmente na fabricação de resina, corantes e explosivos, como matéria-prima na indústria farmacêutica, como reveladores fotográficos, na indústria de tintas e corante, e na indústria de tintas e corantes e na indústria de alimentos como antioxidantes.
10. DROGAS VEGETAIS CLÁSSICAS
10.1 ALCACHOFRA
Nome científico: Cynara scolymus L
Família botânica:asteraceae
Parte utilizada:Folha
Monografia farmacopéicas: F.Bras.III e Ph.Franç.X
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A alcachofra é originária da região mediterrânea,onde é também cultivada. As folhas são amplamente utilizadas em preparações fitoterápicas,com indicação principal para problemas hepáticos.
Os componentes químicos principais são:ácidos fenólicos,como ácido caféico,ácido clorogênico e cinarina;flavonoides, e óleos voláteis. A composição do extrato vegetal em ácido fenólicos depende da forma de secagem das folhas e do seu processo extrativo, devido á possibilidade de hidrolise e transesterificações que podem ocorrer em meio aquoso. Assim, a cinarina,citada usualmente como o componente principal pode não ser detectada.
Dados farmacológicos: A atividade colerética tem sido atribuída principalmente aos derivados cafeoilquinicos. Estudos em animais indicaram atividade hipocolesterolêmica dos extratos purificado e bruto de alcachofra em ratos.No entanto ,ensaio clinico em pacientes com hiperlipoproteinemia em que a cinarina foi administrada 15 minutos antes das refeições na dose de 250mg a 750mg.
A ocorrência de dermatite de contato alérgico foi relatada para alcachofra.Essa ação é atribuída á presença de lactonas sesquiterpênicas como a cinaropicrina. Por essa razão adverte-se que indivíduos com historia de sensibilidade a outras plantas da família Asteraceae, podem desenvolver reação alérgica a alcachofra.
CÁPSICO
Nome cientifico: Capsicum spp.
Família botânica:Solanaceae
Parte utilizada:fruto
Monagrafias farmacopéicas :DAB 10,OAB 1990,JP1991 e Farmacopéia da Hungria 1986.
Espécies de Capsicum são conhecidas popularmente como: tili, pimenta-quente, páprica e pimenta-vermelha. Essas espécies são bastante utilizadas na alimentação como temperos e como corantes e aromatizantes na indústria.
Dados químicos: Os componentes principais, responsáveis pelo sabor picante e também pelas principais atividades biológicas atribuídas à droga, são os capsaicinóides, destacando-se ainda o teor em carotenoides, responsáveis pela sua coloração vermelha, e presença de ácido ascórbico.

A droga é caracterizada pelo sabor picante, perceptível em diluições extremas. No trato gastrintestinal estimula a secreção gástrica e o peristaltismo; em aplicações tópicas provoca hiperemia através da estimulação de receptores térmicos.
A aplicação tópica de creme com capsaicina na concentração de 0,025% ou 0,075%, 3 a 5 vezes ao dia no período mínimo de 4 semanas, é considerada efetiva no tratamento de neuralgia pós-hepatica. É indicada topicamente para o alívio temporário de neuralgias periféricas. O mecanismo de ação está relacionado com seu efeito sobre a substância P, um undecapeptídeo endógeno que ocorre nas fibras sensoriais aferentes. Esse peptídeo é um neurotransmissor da dor e demonstrou-se que a aplicação local de capsaicina diminui inibe a acumulação dessa substância dentro do neurônio.
UVA -URSINA
Nome cientifico :Arctostaphylos uva-ursi (L)Spreng.
Família botânica:Ericaceae
Parte utilizada:folhas
Monografia farmacopéicas :Ph.Bras.I,Ph.Eur.III
A droga é constituída pelas folhas que, após a colheita, devem ser secadas imediatamente para evitar a redução do teor em componentes fenólicos. É utilizada na medicina tradicional desde a Idade Média. Tem sido empregada tradicionalmente para o tratamento de infecções das vias urinárias. A atividade antibacteriana é atribuída aos derivados da hidroquinonas, eliminados por via renal, que liberam na urina alcalina a hidroquinina.
Dados químicos: Compostos fenólicos livres são encontrados raramente na natureza, enquanto que seus derivados O-alquilados são frequentemente encontrados em óleos voláteis e alguns glicosídeos são de ocorrência frequente em plantas da família Ericaceae. A droga vegetal uva-ursina destaca-se pelo teor elevado em glicosídeos de fenóis simples. O principal componentes é a arbutina 19, que é um beta–O-glicosídeo da hidroquinona, cujo teor varia de 6 a 10%.A metilarbutina, dependendo da origem ,alcança teor significativo de até 2,5%.

Foi demonstrado que o extrato bruto é mais efetivo como adstringente e antisséptico do que a arbutina isolada. Isso pode estar relacionado aos outros derivados da hidroquinona além da arbutina. Além disso, foi demonstrado que a presença de ácido gálico no extrato bruto pode prevenir a ação da beta-glucosidase sobre a arbutina no trato gastrintestinal, aumentando, dessa forma, a absorção dessa última e, logo a quantidade de hidroquinona liberada durante a excreção renal.

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