Pesquisa realizada por: Marcus André de Oliveira Gomes
DISCIPLINA BIOQUIMICA METABÓLICA. CURSO DE MEDICINA. UEMA. CAXIAS-MA
1) Introdução
A galactosemia é um erro do metabolismo causada por uma mutação de um gene no cromossomo 9, esse gene em condição recessiva causa a incapacidade no reconhecimento e utilização da galactose-1-fosfato, ocasionando o acúmulo de metabólitos da galactose no organismo, que passa a ter níveis circulantes elevados e tóxicos, provocando diarreia, vômito, desidratação, icterícia, retardo no desenvolvimento da criança e até a morte.
2) Metabolismo Normal da Galactose
A lactose do leite é a principal fonte de galactose na dieta. A hidrólise da lactose resulta em glicose e galactose. O principal passo do metabolismo da galactose, em humanos, é a conversão de galactose em glicose, o que requer várias etapas (Via de Leloir).
‘’Luis Federico Leloir nasceu na capital francesa em meados de 1906. Seus estudos iniciais se dividiram entre a Escola Geral San Martín, onde cursou o primeiro ano, o Colégio Lacordaire, o Colégio do Salvador e o Colégio Beaumont (este último na Inglaterra). Suas notas não se destacavam, nem por boas, nem por más, e sua primeira incursão universitária terminou rapidamente quando abandonou os estudos de arquitetura que havia começado no Instituto Politécnico de Paris. Leloir se dedicou a estudar o processo interno pelo qual o fígado recebe a glicose e produz o glicogênio, o material de reserva energética do organismo. Com Mauricio Muñoz, conseguiu oxidar ácidos graxos com extratos de células hepáticas. Em 1970, recebeu o Prêmio Nobel de Química. Posteriormente sua equipe se dedicou ao estudo das glicoproteínas – e determinou a causa da Galactosemia. O metabolismo da galactose é atualmente conhecido no mundo científico como via de Leloir’’.
O metabolismo da galactose se inicia pela fosforização catalisada pela enzima galactoquinase formando a galactose-1 fosfato. A galactose-1-fosfato reage com a UDP-glicose tendo como produto duas moléculas: UDP- galactose e glicose-1 fosfato e esta reação é catalisada pela galactose 1 fosfato uridil-transferase (GALT). Estas seguem vias diferentes, a glicose-1-fosfato é convertida em glicose e UDP-galactose em UDP - glicose pela uridina - difosfogalactose - 4-epimerase (GALE). UDP-glicose entra em um ciclo, onde reage com a galactose-1-fosfato resultando em glicose-1-fosfato.(Ver anexo A)
3) Metabolismo Anormal da Galactose
O metabolismo anormal da galactose na galactosemia é principalmente causado por deficiência em três enzimas da via metabólica da galactose: Galactoquinase (GALK), galactose-1-fosfato uridil transferase (GALT), uridina-difosfogalactose 4-epimerase (GALE). Quando ocorre deficiência na síntese ou na utilização dessas enzimas pela via temos a ocorrência de um quadro de galactosemia. Essa doença não deve ser confundida com intolerância à lactose, já que esta é substrato para a formação de galactose.
4) Tipos de Galactosemia
4.1. GALACTOSEMIA TIPO 1: É a forma mais comum e mais grave. É causada pela deficiência da galactose-1-P uridil transferase (GALT). A ausência completa dessa enzima é denominada galactosemia clássica, mais comumente conhecida apenas pelo termo “galactosemia”. Indivíduos portadores dessa forma que não são tratados devidamente podem apresentar problemas renais e hepáticos, catarata, problemas neurológicos e insuficiência ovariana precoce. (Ver anexo B)
4.2. GALACTOSEMIA TIPO 2: Neste tipo há um defeito da enzima galactoquinase, o que resulta no acúmulo de galactose, apresentando como características marcantes os problemas oculares. (Ver anexo C)
4.3. GALACTOSEMIA TIPO 3: Consiste na deficiência na uridil difosfogalactose-4-epimerase. A doença pode aparecer em duas formas diferentes: uma fase inicial (assintomática - enzimas deficientes apenas nos eritrócitos) e uma fase severa (possuem sintomas clássicos da doença - enzimas deficientes nos eritrócitos e nos fibroblastos). (Ver anexo D)
4.4. GALACTOSEMIA DE DUART: A atividade parcial da GALT ocorre em diferentes variantes, sendo a Duarte a mais comum, na qual o indivíduo apresenta um alelo Duarte e um alelo clássico, levando a uma atividade enzimática correspondente a 25% da normal. Pacientes com dois alelos Duarte possuem cerca de 50% de atividade enzimática normal.
5) Sintomas
A galactosemia afeta principalmente o fígado, os olhos, os rins e a região cerebral. Nas células do epitélio do cristalino (no olho),o acúmulo do galactitol causa um aumento da osmolaridade, o que resulta na retenção de água, além da diminuição da solubilidade das proteínas da lente. Ocasionando, assim, na formação da catarata. O acúmulo anormal de galactose-1-fosfato causa uma ação sobre a célula hepática, levando à cirrose. A ocorrência de icterícia nos primeiros dias também é verificado e ocorre devido ao excesso de bilirrubina não conjugada no sangue. Ocorre também o surgimento de aminoacidúria secundária e hipoglicemia.
Outros sintomas também decorrentes da doença são: anorexia, perda de peso,ascite, distensão abdominal, hemorragia, falência ovariana, letargia, septicemia e atraso de desenvolvimento psicomotor.
6) Diagnóstico
No período pré-natal, o diagnóstico é feito através da amniocentese . O exame é realizado a partir do quarto mês de gestação.No período neonatal é efetuado o Teste do Pezinho. No caso da galactosemia, através do sangue colhido, pode ser feito um estudo o qual demonstra a ausência ou deficiência da uridil-tranferases ou níveis elevados de galactose-1-fosfato nas hemácias.
7) Tratamento
O tratamento é baseado na eliminação total da galactose da dieta, Porém essa medida só é benéfico para os portadores da galactosemia tipo 1 e tipo 2. No caso da galactosemia tipo 3, os pacientes não devem ter sua alimentação totalmente restrita de galactose, isso se deve ao fato desses indivíduos serem dependentes da galactose exógena, que é um precursor necessário para a síntese de complexos de glicoproteínas, glicolipídeos, galactoproteínas e galactolipídeos. Portanto, para esses pacientes, o tratamento se restringe em prover pouca quantidade de galactose - quantidade essa que não será maléfica ao organismo e irá atender às necessidades do indivíduo. É importante, também, que ocorra um monitoramento constante do nível da galactose existente no organismo.
Quando detectada por amniocentese é recomendado que a mãe já elimine a galactose da dieta cujo objetivo é sanar os sintomas presentes no nascimento, por exemplo, a ocorrência da catarata. Com um tratamento precoce, qualquer dano no fígado que por ventura tenha ocorrido nos primeiros dias de vida, serão completamente sanados.
8) Referencias
http://www.minhavida.com.br/saude/temas/galactosemia
http://www.infoescola.com/doencas/galactosemia/
http://galactosemia-biobio.blogspot.com.br/
http://www.hepcentro.com.br/galactosemia.htm
http://bioquimicadanut.blogspot.com.br/2013/06/metabolismo-da-galactose-e-sua-relacao.html
http://users.med.up.pt/ruifonte/PDFs/PDFs_arquivados_anos_anteriores/2010-2011/G2010-2011/G06_Met_galactose_frutose_glicuronato_aminoacucares.pdf
DEVLIN, T.M. Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas. Tradução da 6ªed. Americana. São Paulo: Editora Edgard Blücher Ltda., 2007.
Galactosemia: Incapacidade de transformar galactose em glicose
ALUNOS: Amanda Santos Barros, Ana Clara Laundos Oliveira, Ana Karoline Mota da Silva, Ana Elizia Denadai Resende, Andressa Barros Farias de Melo, Nicoly de Oliveira e Sara Laís Costa.
Relato de caso: RN, masculino, com 5 dias de vida, aleitamento materno exclusivo; A termo, parto vaginal, PN 3.210g; P Alta 3110g estatura 49cm PC 35,5cm; QP: vômitos, recusa alimentar, irritabilidade há 6 horas; Foi levado ao PA, apresentava exame físico: nl; Orientada manter LM e solicitado retorno S/N; Com 7 dias de vida: não aceitava mais o peito, tentando fórmula infantil, reiniciou com vômitos e perda de peso; Durante o trajeto para o hospital, apresentou crise convulsiva generalizada, levando a criança para sala de emergência; Acesso venoso – benzodiazepinico + hidratação; Dextro der 30mg/dl; Criança foi internada, iniciado a investigação; Peso atual 2950g
Evolução: Persistiu com hipoglicemia, hepatomegalia, alteração da função hepática, acidose metabólica, hemograma infeccioso e hemocultura: E. coli;
HD: Sepse- iniciado ceftriaxona; Com 10 dias de vida: iniciou com icterícia; Na investigação do oftalmo: catarata bilateral; Erro Inato do Metabolismo; Ainda sem resultado teste do Pezinho, iniciado a investigação com teste do pezinho ampliado; Suspeita clínica de Galactosemia
Definição: A galactosemia é um distúrbio do metabolismo de carboidratos causada por deficiências enzimáticas hereditárias que convertem a galactose em glicose. A transmissão das deficiências enzimáticas é autossômica recessiva, e causa 3 síndromes clínicas.
Sintomas: Diarreia; Perda de apetite; Náuseas e vômitos; Pouco ou nenhum ganho de peso; Aumento do tamanho do fígado; Convulsões; Hipoglicemia (níveis muito baixos de açúcar - glicose - no sangue); Pouco ou nenhum ganho de altura; Irritabilidade; Icterícia, ou pele amarelada; Letargia (o bebê fica apático, sem a mesma vivacidade e energia que tinha antes); Distensão abdominal, com acúmulo de líquidos em seu interior; Comprometimento do funcionamento dos glóbulos brancos podendo gerar infecções graves; Presença de catarata em algumas crianças; Anorexia; Falência ovariana; Cirrose.
Fisiopatologia: Na galactosemia clássica a deficiência de GALT provoca o acúmulo do seu substrato, a galactose-1-fosfato e, consequentemente, a inibição da enzima galactocinase, o que resulta no aumento de galactose livre. Esse fator associado à ingestão continuada do leite estimula rotas secundárias de redução (pela enzima aldose redutase dependente de NADPH) ou de oxidação (pela enzima galactose desidrogenase dependente de NADH) desse monossacarídeo a galactitol ou galactonato, respectivamente.
Relata-se que essas substâncias podem causar danos a subpopulações de neurônios, como as células de Purkinje, ou à substância branca. Ademais, a galactose livre é relacionada à hepatotoxicidade (RIDEL et al., 2005; CASTRO et al., 2016). O galactitol também é associado ao desenvolvimento de catarata devido ao seu potencial hiperosmótico, o que leva ao inchaço das células do cristalino (lente do olho).
Além disso, a alta produção de galactitol consome o NADPH disponível na célula, o qual é necessário para a atividade da enzima glutationa redutase, cuja função é sintetizar compostos antioxidantes. Esse panorama favorece o estresse oxidativo que danifica diversos tecidos e causa morte celular (COELHO et al., 2017).
Causa (origem): Deficiência da galactose-1-fosfato uridil transferase (forma clássica da galactosemia) ; Deficiência de galactoquinase; Deficiência de galactose 4-epimerase uridina difosfato. A forma grave causa uma síndrome muito semelhante à da galactosemia clássica.
Diagnóstico: É sugerido clinicamente e suportado por níveis de galactose elevados e pela presença da redução em outras substâncias além da glicose (p. ex., galactose, galactose-1-fosfato) na urina. Ele é confirmado por análise de DNA ou pela análise enzimática dos eritrócitos, tecido hepático, ou ambos. Todos os estados solicitam triagem de neonatos de rotina para a deficiência da galactose-1-fosfato uridil transferase.
Tratamento: Eliminação, por meio da dieta, de todas as fontes de galactose, mais notadamente a lactose, que está presente no leite materno, todos os produtos laticínios, incluindo leite artificial para lactentes, e é um adoçante usado em muitos alimentos. A dieta livre de lactose previne a toxicidade aguda e reverte manifestações (como a catarata), mas pode não impedir deficiências neurocognitivas.
Muitos pacientes requerem suplementação de cálcio e vitaminas. Para os pacientes com deficiência de epimerase, alguma ingestão de galactose é fundamental para garantir o suprimento de uridina-5′-difosfato-galactose (UDP-galactose) utilizada em vários processos metabólicos.
Referência bibliográfica:
DEMCZKO, Matt. Galactossemia. Manuais MSD edição para profissionais. Disponível em: <https://msdmanuals.com/pt-br/profissional/pediatria/disfunções-metabólicas-hereditárias/galactossemia> . Acesso em: 5 jul. 2022.
DEVLIN, T.M. Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas, 7ª ed., Ed. Blucher, 2011.
Triagem neonatal para galactosemia. Disponível em: https://conitec.gov.br/images/Relatorios/2018/Relatorio_Galactosemia_DeteccaoGalactosemia.pdf>. Acesso em: 5 jul. 2022
